為什麼PD-1/PD-L1抗體不是萬能的？

基於PD-1/PD-L1通路的療法已經是當今腫瘤免疫治療領域的絕對熱門，但隨著PD-1 /PD-L1抗體用于越來越多不同類型的腫瘤病人時，研究者們發現抗PD通路療法並不是對所有腫瘤病人都有效，PD-1/PD-L1抗體只對每一種癌症的一部分病人有效果，例如在肺癌中僅對大約30%的肺癌患者有效果，如果病人的腫瘤組織為PD-L1陽性，有效率進一步提高到50%左右；而在霍奇金淋巴瘤患者中有效率接近90%，黑色素瘤有效率達40-50%，膀胱癌50%，消化道腫瘤如胃癌，食管癌和肝癌的有效率也在30%左右。

起初，研究者們認為造成這種療效差異如此巨大的原因在於病人腫瘤組織中的PD-L1表達水平，當腫瘤組織的PD-L1表達水平低時，對於抗PD通路療法的響應率也會相應較低，但在羅氏PD-L1抗體(Tecentriq，2016年5月18日獲得FDA批准上市)在研時的一項臨床試驗的結果推翻了這一觀點，在這個針對多種腫瘤類型的臨床一期試驗中，受試者被分成了四組，分別為PD-L1高表達組，PD-L1中表達組、PD-L1低表達組以及不表達PD-L1組，根據治療結果在PD-L1高表達組中客觀響應率(OR)最高，達到了46%，在中表達組和低表達組中客觀響應率分別為17%和21%，在不表達PD-L1組中客觀響應率也達到了13%，更有趣的是，在中位無進展生存期(mPFS)這一指標上，中表達組和低表達組的差異更小，分別為18周和17周，這一結果說明PD-L1並不能作為預後療效判斷的特異分子標記，PD-L1的表達水平不是影響抗PD通路療法治療效果的唯一因素。

根據進一步的研究發現，這種在同種腫瘤中相應率的差異不僅僅是與PD-L1的表達水平相關，還與病人腫瘤組織中腫瘤浸潤淋巴細胞（Tumor-infiltrating Lymphocytes，TIL）的存在相關，當激活的T細胞進入腫瘤組織後，會分泌IFN-γ，上調腫瘤細胞表面PD-L1的表達，從而抗PD療法才會發揮作用（圖1）。因此，為了進一步提高抗PD通路療法的有效性，需要在腫瘤組織切片時同時檢查PD-L1和TIL的表達情況，進而根據腫瘤免疫微環境的不同特性將癌症分為四種類型，分別為T1 (B7-H1?, TIL?), T2(B7-H1+, TIL+),T3 (B7-H1?, TIL+), 和T4 (B7-H1+,TIL?) 。

圖1 腫瘤浸潤淋巴細胞會上調PD-L1的表達（圖片來源：參考文獻2）

在這四種腫瘤分型中，T2型（圖2）是針對抗PD通路療法響應最好的一類，淋巴細胞浸潤在腫瘤組中，一旦施加PD-1/PD-L1抗體，這些淋巴細胞會被激活從而殺死腫瘤，但這一類型中也有少數對於抗PD通路療法沒有相應，可能是由於存在除PD通路以外的其他抑制性通路在發揮作用，這一機制還有待闡明。

圖2 T2型腫瘤是對抗PD通路療法響應率最高的類型（圖片來源：參考文獻1）

T1和T4型都是對抗PD通路治療沒有響應的腫瘤類型（圖3），兩者都缺少TIL，唯一的區別是T4型有PD-L1表達， 針對這兩種類型的腫瘤，關鍵在於增加腫瘤組織中的淋巴細胞浸潤，據研究，CTLA-4抗體可以增加這種炎性浸潤，此外還有針對共刺激分子的激活劑如4-1BB(CD137)、OX40，以及腫瘤疫苗和過繼T細胞療法都能增加TIL的積累。

圖3 T1和T4型都是對抗PD通路治療沒有響應的腫瘤類型（圖片來源：參考文獻1）

T3型腫瘤組織（圖4）中存在TIL，但缺少PD-L1的表達，主要是由於TIL細胞功能障礙，缺少能夠分泌IFN-γ的效應T細胞，造成這種細胞功能障礙的機制目前還未明了，但研究發現共刺激分子如OX40和4-1BB(CD137)激活劑可以打破腫瘤的T細胞耐受，T細胞重新被激活並分泌IFN-γ，從而上調PD-L1的表達，因此根據這種策略可以將T3型腫瘤轉變成為T2型腫瘤，使得抗PD通路療法重新發揮療效。

圖4 T3型腫瘤組織中存在TIL但缺少PD-L1的表達（圖片來源：參考文獻1）

結語

人體的免疫系統是極其精密與複雜的，通過對腫瘤免疫微環境的分型可以幫助醫療工作者和藥物開發者更好的了解病患的腫瘤類型，從而施以更具有針對性的治療方案，這種分型也提示了聯合治療是未來腫瘤免疫療法的趨勢，如何利用不同的聯合方案最大的激發人體自身的免疫防禦機制去消滅腫瘤是未來的研究重點，腫瘤的免疫療法研究終於迎來了黃金時代。

參考文獻：

1. Zhang Y, Chen L P. Classification of Advanced Human Cancers Basedon Tumor Immunity in the MicroEnvironment (TIME) for Cancer Immunotherapy. JAMA Oncology. Published online August 04, 2016.

2. Padmanee Sharma，James P. Allison. The future of immune checkpoint therapy. Science 348,56(2015).

3. R. S.Herbstet al. Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients. Nature 515,563–567 (2014).

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