從反應停事件的背後「元兇」，談到宇宙、生命的答案

來自專欄 Dizzy In Science

有沒想過，鏡子里的會是一個鏡面世界？

一個與我們左右顛倒的鏡面，也是許多文學創作的靈感來源：

兩者無比相似，卻永遠無法重合，甚至可能有著不一樣的性格和認知。

其實自然界就真實存在這種現象——手性。

許多自然界存在的化合物分子，原子組成相同，兩個分子結構從平面上沒有什麼不同。

但在空間立體結構上稍有變化，在生理、藥理活性上就有可能天差地別。

如同人的左右手，明明是實物與鏡像的關係，卻不盡相同。

這種形態上的細微差異曾經引發了大型的藥害事件。

20世紀60年代，著名的反應停事件便與手性有關。

一種用於緩解孕婦妊娠反應的葯，隱藏著劇毒的另一面，導致1.2萬海豹畸形兒出生。

1953年時，瑞士諾華製藥的前身CIBA藥廠在嘗試開發抗生素時，合成了沙利度胺。

沙利度胺並沒有抗生素活性，不過鎮靜作用卻不錯。

四年後，另一家西德格蘭泰藥廠Chemie Grünenthal成功將其作為抑制妊娠反應的藥物投入歐洲市場。

大部分孕婦在懷孕6~8周後都會有妊娠反應。

我們常說的食欲不振、喜酸都是妊娠反應，除此外還有頭暈乏力、噁心嘔吐等系列反應。

她們在早起後第一感覺是噁心想吐，甚至有可能持續整天。

「抑制妊娠反應」，對於孕婦來說絕對是福音。

沙利度胺的鎮靜作用能緩解妊娠反應，自然受到廣大孕婦追捧。

沙利度胺以「反應停」席捲全球，據說光是聯邦德國一個月消費量就達到了一噸。

但市場繁榮的背後，卻是另一個驚天悲劇。

1960年，歐洲地區的新生兒畸形比率異常升高。

這些畸形嬰兒沒有臂與腿，或是手和腳連在身體，如同海豹的肢體，因此被稱作「海豹畸形兒」。

1年後，澳大利亞產科醫生威廉·麥克布里德提出反應停是嬰兒畸形的元兇！

這個觀點發表在《柳葉刀》雜誌上，一石激起千層浪。

麥克布里德所接生的產婦中，就有許多人產下海豹兒，而她們都服用過「反應停」。

與此同時，歐洲和加拿大也已經發現超過8000名海豹兒。

病理學實驗也證實了他的觀點，沙利度胺對靈長類動物有很強的致畸性。

格蘭泰公司迅速收回了市場上所有產品，但1萬多名海豹兒已經無法挽救。

1961年，這種藥物不再允許銷售，而格蘭泰公司始終拒絕承擔責任。

直到2012年8月13日，在德國施托爾貝格。

格蘭泰公司首席執行官為曾經的錯誤公開道歉，並製作了名為「生病的孩子」銅像。

世人苦等50年換來這看似誠懇的道歉，最終也只能引來了一片罵聲。

當時全世界僅有中國與美國幸免於難。

中國當時環境複雜沒有引入，而美國是因為一位FDA的審批員弗朗西絲。

弗朗西絲只做了一件偉大的事情，便是堅守本職，不讓實驗數據不足的沙利度胺進入美國。

麥克布里德是世界的英雄，而弗朗西絲則是美國的英雄。

2010年一篇發表在《Science》上的論文，指出了沙利度胺的致畸機制。

人體存在兩種多肽CRBN和DDB1，能產生與四肢發育相關的信號分子。

沙利度胺會與其直接或間接地結合，該蛋白因此失去了作用，導致四肢發育畸形。

研究人員還以雞和斑馬魚為模型，進行體內實驗。

果然，斑馬魚胸鰭和聽囊發育異常，同時與四肢發育相關的信號分子表達顯著下降。

不過，沙利度胺的致畸性其實來自於「雜質」。

沙利度胺是典型的手性藥物，同時還是外消旋混合物。

所謂外消旋混合物，既是將左旋異構體和與之對應的右旋異構體*混合。

兩種異構體雖然都叫做沙利度胺，卻有截然不同的兩種作用。

*註：一般有S-R構型表示法與L-D構型表示法兩種方式，簡單辨別化合物是左旋還是右旋。這方面內容可通過自學了解，文中不涉及，同時將統一用左旋代表（S）與（L），右旋代表（R）與（D），若不嚴謹還請見諒。

理解外消旋混合物的特殊性前，要先理解異構體。

以化合物中的碳原子為例：

許多有機物都是以碳原子為骨架，人體內的氨基酸、糖類分子便都是如此。

只要學過高中化學，就會知道碳原子有著4個化學鍵，可以連接4個功能基團。

多樣的功能基團讓有機物多了許多變化。

也因此，多數的有機物具有不對稱性，也就是「手性」。

以某個碳原子為手性中心時，會存在兩種空間構型。

兩種構型的原子構成相同，卻互為鏡像，無法通過旋轉而重合，這便是異構體。

許多有機物不僅僅有一個碳原子，異構體對數會根據碳原子的數量增加而增加。

例如5碳的醛糖就有著2^(5-2)種構型共4對，分別是核糖、阿拉伯糖、木糖和來蘇糖。

為了區分這些成對的空間構型，需要引入另一個立體化學概念：旋光性。

早在1815年，法國科學家比奧發現某些有機物的水溶液能使圓偏振光的偏振方向發生旋轉*。

著名法國科學家巴斯德，隨後發現互為鏡像的手性分子，能使偏振光發生旋轉的方向正好相反。

科學家便將使偏振光向右旋轉的稱作「右旋異構體」，反之則是「左旋異構體」。

當兩者混合時，正好能使偏振現象相互抵消，因此混合物稱作外消旋混合物（消旋體）。

*註：狹縫讓橡膠細線的圓偏振運動變作線偏振運動，既是一種偏振變化。偏振是指橫波能夠向不同方向震蕩的現象，偏振光既是穩定向一個方向震蕩的光波。

左旋異構體和右旋異構體雖然只差一個字，功效卻可能天差地別。

沙利度胺就是最經典的案例，它的右旋異構體具有鎮靜作用，而左旋異構體才是引發致畸性的罪魁禍首。

既然是外消旋混合物，也就說明沙利度胺有著近50%的「雜質」。

一般藥物純度至少要求98%，沙利度胺的雜質高達50%卻毫無標記。

反應停事件在社會上掀起軒然大波，另一方面，也讓化學家再度重視不對稱藥物研究。

供職於孟山都公司的諾爾斯最早實現工業合成手性藥物，合成了單一構型的DOPA，用於治療帕金森病。

DOPA的左旋異構體是治療帕金森綜合症的首選藥物，但另一種構型會造成粒狀白細胞減少。

這種危害不亞於沙利度胺，會造成敗血症一類嚴重疾病，要不是對手性藥物的了解更深入，指不定又是一場藥害事件。

類似的藥物還有普萘洛爾，左旋異構體用於治療心臟病，而右旋異構體用於男性避孕。

生活中常見的還有布洛芬，左旋異構體作為非甾體消炎鎮痛葯，而右旋異構體藥效僅有左旋異構體的1/28，徒增體內代謝負擔。

也有異構體之間活性相近的，如抗心律失常葯氟卡尼。

或是特殊的如利尿葯茚達利酮，右旋異構體具有利尿作用，但會增加血中尿酸。

有趣的是它的左旋異構體又能夠促進尿酸排泄，兩者按一定比例使用能取得最佳療效。

手性藥物的兩面性，完全能在這些零星案例中得以體現，高效的分離技術定能將其好好運用起來。

2001年的諾貝爾化學獎便是在這一方面取得的突破。

美國科學家諾爾斯、夏普萊斯和日本科學家野依良治，在手性催化氫化反應和手性催化氧化反應領域貢獻頗豐。

他們研究通過手性催化劑，促進單一異構體藥物的合成。

好比野依良治開發的催化劑，能夠達到1：（10^6）的效率，1g催化劑可以合成出1000kg手性產物。

單一異構體藥物從此迎來了春天。

上世紀末，手性藥物製劑市場也在以驚人的速度膨脹，1993~1995年兩年間漲了200億美元。

美國1980年版的《Pharmacopeial Dictionary of Drug Names》中統計了486種合成手性藥物，僅有88種單一異構體藥物。

而2005年時的統計數據顯示，化學合成新葯中約有60%為單一異構體藥物。

就連聲名狼藉的反應停也有機會「重新做葯」。

在1998年時，FDA批准沙利度胺作為治療麻風性結節性紅斑的藥物上市。

2006年，又被批准用於多發性骨髓瘤。

在中國市場，也早就投入使用，未來還將作為抗癌藥流通。

手性藥物之興盛，還包含了一個問題：左旋和右旋的差異如何決定藥效？

如果不拘泥於醫藥領域，會發現一個有趣的手性現象：

海螺的紋路、一些纏繞植物都是右旋的；

蛋白質分子的空間結構和DNA的螺旋構像也都是右旋的；

自然界存在的糖以及核酸、澱粉、纖維素中的糖單元，也都是右旋構型；

而作為一切生物大分子的基元材料氨基酸，卻絕大多數是左旋構型。

……

右旋的DNA以左旋氨基酸為原料，又翻譯出右旋的蛋白質。

那為什麼不能是左旋的DNA、右旋的氨基酸呢？

科學家曾對默奇森隕石和墨瑞隕石中氨基酸進行分析，氨基酸的2種異構體都存在。

不過左旋氨基酸卻比右旋氨基酸多出40%左右，迄今為止，還沒有在隕石中發現右旋比左旋多的情況。

這說明宇宙中天然形成的氨基酸就是左旋異構體更佔優勢。

或許是自然界存在的一些機制，選擇性地破壞單一種異構體。

這也難怪物理學家都感慨一句：上帝是個左撇子。

不過物理學家的「左撇子現狀」，是因為1957年物理界發生的大事件：物理學家吳健雄實驗證明了宇稱不守恆。

在1957年以前，物理界普遍認為宇宙的基本規律對左右沒有任何偏向性，稱之為「宇稱守恆」。

但由李政道、楊振寧提出，由吳健雄證明的宇稱不守恆卻打破了這個認識。

她以一組自旋方向不同的原子做「鏡像」衰變實驗，觀測結果與宇稱守恆相違背。

李、楊兩人剛剛提出「不守恆」時，就有許多人以打賭立志。

費曼堅信宇稱守恆，還跟人賭了50美元。

布洛赫還說如果宇稱不守恆，他就把自己帽子吃掉。

上帝之鞭泡利堅信上帝「不是個左撇子」，還揚言要跟人豪賭一把。

誰知道一年後打臉他的就是他的好弟子吳健雄，幸虧他並沒有真的投注。

費曼先生曾經在康奈爾大學的一次講座上提出了一個問題：

假如我們的通訊設備聯繫上了外星人，應該如何告訴它哪邊是左？

手性或許能給我們答案。

*參考資料

Summer Clover, 在知乎問題「自然界中手性原則的起源是什麼？」中的回答.

朱欽士. 為什麼地球上的生物使用左旋氨基酸和右旋糖分子[J]. 生物學通報, 2015, 50(02):17-20.

尤思路. 手性藥物及其不對稱催化合成的研究進展[J]. 西南軍醫, 2010, 12(01):109-111.

何煦昌. 手性藥物的發展[J]. 中國醫藥工業雜誌, 1997(11):39-44.

張天蓉, 上帝是個左撇子, 科學網.

Sarah Everts. Unraveling Thalidomides Tragic Effects. pubs.acs.org.

The Nobel Prize in Chemistry 2001, nobelprize.org.