更換80﹪表皮，基因療法拯救致命皮膚病患兒生命

撰文 | Karen Weintraub

翻譯 | 顧金濤

審校 | 吳非

這些德國醫生意識到，如果他們再不採取什麼冒險的手段，眼前這個7歲的小男孩就要死去了。小病人是跟隨父母從敘利亞戰場逃到歐洲的。他生來就患有一種罕見的遺傳疾病：接合型表皮溶解水皰症（JEB），這導致他全身80%的皮膚裸露或起泡。兒童燒傷部門的醫生收治了他，盡他們所能治療，甚至移植他父親的皮膚來試圖癒合傷口，但卻因為排斥反應而失敗。最終，他們聯繫義大利科學家邁克爾·德·盧卡（Michele De Luca）尋求幫助。

12年前，德·盧卡就用基因療法成功修復了一位有類似疾病的患者的腿部皮膚。然而，敘利亞小男孩身上需要替換的皮膚面積有8500平方厘米之多，相當於小男孩全身皮膚面積的80%。對於基因療法來說，難度可謂前無古人。

醫生從男孩身體上僅有的幾處沒有發炎或剝落的皮膚上採集了樣本，送往德·盧卡的研究小組。在這裡，他們以一種病毒為載體，給皮膚細胞插入一份LAMB3基因的正確副本。男孩正是因為這個基因的缺陷，患上了表皮溶解水皰症。德·盧卡和同事隨後採用燒傷科的常用方法，將改造的皮膚細胞培養在支架上，生長成更大的片層。

圖片來源：德·盧卡研究組

在2015年10月和11月的兩場手術中，義大利和德國研究組用培養出的表皮覆蓋了男孩的四肢、兩側和背部。手術前他病到下不了床，術後一月，「聖誕節時他就能站起來了」，德·盧卡說。2016年1月，他們又向男孩移植了幾小片皮膚，2月他就從德國波鴻魯爾大學醫院出院了。

一年以後，這個男孩自豪地向德·盧卡實驗室的成員展示自己的皮膚。「這真是個感人時刻，」德·盧卡說。本周的《自然》期刊報道了這一事件，「經歷了十年的折騰，當你看到這個病人得到治療時，這你明白之前的努力都值了。」

男孩的表皮在接受移植後可以正常地再生和更新。在被移植表皮中的數億個可分裂細胞里，只有百分之幾的後代在4個月後仍持續存在，其餘的細胞在經過幾代複製後失去更新能力，繼而被取代。這一現象首次證明，整個表皮的更新只由很少一部分的幹細胞負責維持。 「你用幹細胞再生了表皮之後，裡面的幹細胞還會做它們該乾的事：調整它們的數量、持續更新表皮細胞。」 德·盧卡在周二的新聞發布會上說。

領域內的其他研究者對該成果深感敬佩。「很棒的研究，」布魯塞爾自由大學的幹細胞研究教授Cédric Blanpain說，他為論文寫了一篇評論文章，「這項研究為將幹細胞治療安全、有效地推向臨床，提供了很好的典範。」他還稱該研究「有力地展示了表皮確實只由少數幹細胞，而不是許多不同的祖細胞維持。」

男孩的皮膚上還是因為之前的損傷留下了一些色斑。但是拋開這些，他現在已經是一個喜歡踢球跑步的正常9歲小男孩了。德·盧卡說，「我們做移植手術時他只有17千克重，現在他已經是個健壯的少年了。」

他的皮膚不再起泡發癢，而且與燒傷病人不同，將來他也不需要隔天就抹一次藥膏。就算被割傷擦傷，他的皮膚也能正常癒合，產生正常量的層粘連蛋白（laminin）332——這正是男孩因為遺傳病缺少的，能將表皮與下方真皮粘合起來的重要蛋白。因為問題只出在表皮下，所以男孩沒有留下傷疤——一般只有割傷到更深的真皮才會留疤。

表皮溶解水皰症患者的每個皮膚細胞都有遺傳缺陷，因此德·盧卡得在換上新皮膚前修正那些基因才能讓它們長好。造成疾病的可以有幾種突變，敘利亞男孩身上LAMB3基因的突變「帶來了毀滅性的病症，但也讓他在基因療法後更容易恢復，」斯坦福大學的皮膚病學副教授Peter Marinkovich說。他沒有參與男孩的治療，在自己的研究中，他用基因療法治療4位有其它遺傳缺陷的表皮溶解水皰患者。那些患者的病情有了顯著改善，但是皮膚移植沒有敘利亞男孩那麼容易。

德·盧卡與奧地利薩爾茨堡的表皮溶解水皰症所、帕拉塞爾蘇斯醫學大學合作，開展數項早期臨床試驗，在20個新患者上測試他的基因療法。這些患者分別患有兩種類型的表皮溶解水皰症。這些複雜的療法並不便宜。「這是我們為一種遺傳疾病的先進療法不得不付出的代價。」德·盧卡說。照顧一個表皮溶解水皰症兒童也不便宜，Marinkovich指出，患者一年要花10萬美金來遮蓋傷口，有時還不能用保險報銷。

未來，德·盧卡希望用這個療法治療更小的孩子，甚至是嬰兒。患有最嚴重類型的表皮溶解水皰症的兒童通常會在學齡前死去。預防比治療更有效，德·盧卡說，「我們越早行動，對孩子越有利。」更幼小的孩子病得還沒有那麼重，尚健康的表皮可以在一兩年的時間中被逐漸替換，他說。

由於德·盧卡12年前的患者現在依舊情況良好，德·盧卡相信敘利亞男孩的皮膚也能長期保持健康。但是畢竟這種療法很新，沒人能保證成功。德·盧卡說他會無限期繼續跟進，確保男孩健康成長。不過他也指出，基於病毒的基因療法有致癌風險，好在這個治療針對錶皮，所以即使有腫瘤發生也在表皮上，很有希望被輕易地察覺和摘除。

基因療法未來或許還能幫助治療其它皮膚疾病。但德·盧卡說攻克表皮溶解水皰症就夠他忙活的了，「要花的時間可比我的工作生涯還長啊。」