骨質疏鬆症治療新進展－防治骨質疏鬆性髖部骨折

骨質疏鬆症治療新進展－防治骨質疏鬆性髖部骨折

摘要：骨質疏鬆性骨折中以髖部骨折最常見和最嚴重，也是絕經後婦女最常見的健康問題之一。發生髖部骨折後，約有20%的患者在一年內將再次發生脆性骨折。若能在骨折後得到恰當的抗骨質疏鬆藥物治療，再次發生骨折的危險性可減少50%。骨質疏鬆症的治療包括非藥物治療與雙膦酸鹽（如阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉）、選擇性雌激素受體調節劑（雷洛昔芬）、降鈣素等藥物治療。阿侖膦酸鈉能明顯減少絕經後婦女髖部骨折的發生率。建議應用如阿侖膦酸鈉這樣的有效藥物來減少高危患者發生骨折的危險。

關鍵詞：骨質疏鬆性骨折 髖部骨折 阿侖膦酸鈉

課前問答　　 1. 試述骨質疏鬆的分類。　　 2. 試述繼發性骨質疏鬆的常見原因。　　 骨質疏鬆性骨折是由於骨量減少所引起的脆性骨折，其中以髖部骨折最為常見和最嚴重。髖部骨折包括股骨頸骨折和大轉子骨折，這已成為絕經後婦女最常見的健康問題之一。

髖部骨折的流行病學　　 髖部骨折是一日益嚴重的健康問題。在美國，過去的數據顯示，女性的年發病率為 20 萬例，最新統計數據已達 25 萬例；男性的年發病率為女性的 1/2。所以，估計目前美國髖部骨折的年發病率達 30 萬例以上。　　 據流行病學調查顯示，全球髖部骨折的年發病率呈顯著上升趨勢。1990 年北美洲、歐洲、拉丁美洲和亞洲的髖部骨折發病率分別為 40 萬、40 萬、10 萬和 60 萬例，預計到 2050 年，這些地區的髖部骨折年發病率將分別達到 80 萬、70萬、60 萬和 300 萬例 (見圖 1) 。其中最引人注目的是：亞洲的年發病人數將佔全球總發病例數的近一半。因此，在防治骨質疏鬆症方面，亞洲的醫務人員面臨非常巨大的挑戰。

髖部骨折的危害性　　 髖部骨折是最嚴重的骨質疏鬆性骨折。其發生通常由摔倒引起，有時也可自發性造成。患者一旦發生髖部骨折，絕大多數均需外科手術治療，而手術治療往往給患者帶來很大痛苦，且術後能完全康復者為數不多。有數據顯示，發生髖部骨折後，約有 20% 的患者在一年內將再次發生脆性骨折。另外，即使在美國，也只有不到 5% 的患者能得到恰當的抗骨質疏鬆藥物治療，以減少再次發生骨折的危險。而根據臨床經驗，患者若能在骨折後得到恰當的抗骨質疏鬆藥物治療，其再次發生骨折的危險性可減少 50%。　　 髖部骨折的嚴重性還表現在如下方面：

　　 由上可見，髖部骨折所致的醫療費用對患者及其家庭來說，將是一個驚人的數字，同時也給社會造成了沉重的負擔。

骨質疏鬆症的診斷　　 對於所有絕經後婦女，應根據其存在的危險因素，考慮骨質疏鬆症和骨質疏鬆性骨折的可能性。應警惕易被忽視的骨質疏鬆症繼發病因，如鈣和維生素 D 攝入不足性營養不良、甲狀旁腺機能亢進等。另外，進行骨密度測定和 X 光檢查也很有必要，這將有助於確診骨質疏鬆症。對於某些患者，有時需要進行長期隨訪觀察，以進一步作出正確的診斷。　　 非藥物治療雖不起眼，但卻是骨質疏鬆治療中最基礎的治療措施，不可或缺。

骨質疏鬆症的治療 　　 1. 非藥物治療( 非藥物治療雖不起眼，但卻是骨質疏鬆治療中最基礎的治療措施，不可或缺。)： 　　 這包括攝入含鈣豐富的食物 　　 (每天 1000~1500 毫克鈣) 及攝入足夠量的維生素 D (每天 400~800 國際單位)、促進達到整體營養良好狀態 (營養良好狀態能減少骨折發生的危險)、進行有規律的負重性體育活動、戒煙等。 　　 2. 藥物治療： 　　 單用非藥物療法對減少骨質疏鬆性骨折的作用較小，只有應用抗骨質疏鬆藥物才能明顯減少骨質疏鬆性骨折發生的危險。 　　 目前在美國臨床中廣泛應用的絕經後骨質疏鬆症治療藥物主要分為如下三類： 　　 i) 雙膦酸鹽 　　 阿侖膦酸鈉：該葯可增加骨量並減少骨折發生率，包括有效減少髖部和椎體壓縮性骨折的發生率。同時，此葯也適用於男性骨質疏鬆症的治療。 　　 利塞膦酸鈉：該葯可增加骨量並減少椎體及非椎體骨折的總發生率。 　　 ii) 選擇性雌激素受體調節劑 (SERM) 　　 雷洛昔芬：該葯可增加骨量並減少椎體骨折發生率。 　　 iii) 降鈣素 　　 降鈣素鼻噴劑：該葯可增加絕經 5 年以上婦女的骨量，並適用於不能耐受雌激素、有雌激素禁忌症或拒絕使用雌激素的患者。　　 經臨床試驗證實，雷洛昔芬和降鈣素鼻噴劑降低髖部骨折發生率的作用較差，而雙膦酸鹽 (如阿侖膦酸鈉)，則有明顯降低髖部骨折發生率的作用。

有關抗骨質疏鬆藥物的臨床試驗　　 1. 阿侖膦酸鈉　　 美國研究人員進行了著名的骨折干預試驗 (Fracture Intervention Trial, FIT)，這是一項在絕經後骨質疏鬆症婦女中進行的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的大規模臨床試驗，為期 3 年。試驗將受試婦女分成兩組，其中一組婦女在基線水平時有既往椎體骨折史，為高危組 (即在試驗期間發生骨折的可能性較大)；另一組婦女在基線水平時無既往椎體骨折史，為低危組。然後再將高危組和低危組分別隨機分成兩組，一組給阿侖膦酸鈉治療 (阿侖膦酸鈉組)；另一組給安慰劑治療 (安慰劑組)。全部婦女在試驗期間均服用鈣劑和維生素 D3。在經過一定時間的治療觀察後，對阿侖膦酸鈉在增加骨密度和減少髖部骨折發生方面的療效進行評價。試驗結果表明：　　 i) 阿侖膦酸鈉可持續增加髖部骨密度：在服用阿侖磷鈉為期 3 年後，無論在高危組還是在低危組，阿侖膦酸鈉組股骨頸和大轉子骨密度均有明顯增加 (P<0.001)，其中在高危組和低危組，大轉子骨密度分別增加 6.1% 和 6.3% (見圖 2)，非常接近於「骨密度增加7%，骨強度可增加 2 倍」的這一以往實驗研究結論。　　 ii) 阿侖膦酸鈉可明顯減少髖部骨折發生率：在高危組內，在治療第 6 個月時，阿侖膦酸鈉組與安慰劑組的髖部骨折發生率就出現差異，在治療第 18 個月時出現明顯差異 (P<0.01)；在 3 年試驗期結束時，與安慰劑組相比，阿侖膦酸鈉組髖部骨折發生率減少了 51% (見圖 3)，有非常顯著的差異 (P=0.047)。在低危組也得出了同樣的結果，在 4 年試驗期結束時，統計分析顯示，與安慰劑組相比，阿侖膦酸鈉組髖部骨折發生率減少了 56% (見圖 4)，亦有非常顯著的差異 (P=0.044)。　　 阿侖膦酸鈉臨床試驗薈萃分析：　　 醫學界已對阿侖膦酸鈉進行了很多的研究，臨床試驗歷時也很長，除 FIT 試驗外，還有許多研究 (如福善美?國際臨床研究，即 FOSIT 試驗) 都對阿侖膦酸鈉的療效進行了隨機、雙盲和安慰劑對照臨床試驗。這些研究的結果均支持阿侖膦酸鈉可有效減少髖部骨折發生的事實。對所有這些臨床試驗所進行的薈萃分析結果表明：與安慰劑相比，阿侖膦酸鈉可使髖部骨折發生率減少 52%，達到顯著性差異，表明服用阿侖膦酸鈉可以明顯減少絕經後骨質疏鬆症婦女的髖部骨折發生率。　　 2. 利塞膦酸鈉　　 利塞膦酸鈉為另一種雙膦酸鹽製劑，一項稱為 VERT (利塞膦酸鈉對椎骨的療效) 的臨床試驗對它的療效進行了為期 3 年的研究。試驗結束後的匯總分析結果顯示，利塞膦酸鈉 5 毫克／日雖然可以增加髖部的骨密度，但與安慰劑組相比，利塞膦酸鈉在減少髖部骨折發生率方面無明顯作用。對嚴重骨質疏鬆症患者作亞組分析的結果表明，與安慰劑組相比，利塞膦酸鈉可使髖部骨折的發生率減少 40%。　　 3. 雷洛昔芬　　 一項稱為 MORE 的臨床試驗對選擇性雌激素受體調節劑雷洛昔芬的療效進行了研究。這是一項多中心、隨機、雙盲、有安慰劑對照的研究，共有 7000 多名絕經後骨質疏鬆症婦女參加。這項歷時 3 年的大規模臨床試驗結果表明，與安慰劑組相比，雷洛昔芬組的股骨頸骨密度有所增加，但增加幅度 (2.1%) 較低。在減少髖部骨折發生率方面，與安慰劑組相比，雷洛昔芬未顯示有這方面的作用(在研究第 3 年，雷洛昔芬組髖部骨折發生危險增加14%，與安慰劑組相似)。　　 4. 降鈣素　　 一項稱為 PROOF 的臨床試驗對降鈣素鼻噴劑的抗骨質疏鬆療效進行了評估。試驗結果表明，骨質疏鬆症患者應用 200 國際單位／日降鈣素鼻噴劑，經 5 年治療後，並未顯示對減少椎骨骨折發生率有作用 (椎骨骨折發生率每年>15%)，也沒有觀察到對骨密度有顯著增加，但可使骨轉換生化指標降低 20%。　　 5. 甲狀旁腺素 (PTH)　　 有一項臨床試驗對甲狀旁腺素的抗骨質疏鬆療效進行了評估。參加試驗的骨質疏鬆症患者每日給予注射甲狀旁腺素 20 微克。經 2 年治療後，腰椎和股骨頸骨密度分別增加 9% 和 3% (P=<0.01)。與安慰劑組相比，甲狀旁腺素可明顯減少椎體和非椎體骨析的發生率，但該研究缺乏有關髖部骨折發生率的資料。　　 6. 雌激素替代療法 (HRT)　　 在美國，雌激素替代療法用於治療骨質疏鬆症已受到質疑，但據名為「婦女健康究」(WHI) 的最新結果顯示，雌激素替代療法可減少髖部骨折發生危險達 33%。目前，雌激素替代療法主要用於減輕婦女的絕經期癥狀。

結論

　　 — 對於既往有椎體骨折史的婦女，髖部骨折發生率可減少 51%。　　 — 對於既往無椎體骨折史的婦女，髖部骨折發生率可減少 56%。　　 — 這種效應在各個年齡段 (54~81 歲) 均明顯可見，說明該葯的療效不受年齡限制。　　 — 由於所有參加臨床試驗的婦女均常規服用維生素 D3和鈣劑，因此這種效應不是維生素 D3 和鈣劑的效應，而是阿侖膦酸鈉的效應。

　　 圖 1. 全球骨質疏鬆性髖部骨折發病率及預測

Cooper C, Campion G, Melton LJ, Hip fractures in the elderly: A world-wide projection. Osteoporosis Int 2:285-289, 1992

　　 圖 2. 阿侖膦酸鈉持續增加髖部骨密度　　 FIT 研究：阿侖膦酸鈉組骨密度增加百分比 (與安慰劑組相比)　　 (第 1﹑2 年，阿侖膦酸鈉 5 毫克／日﹔　　 之後至研究結束阿侖膦酸鈉 10 毫克／日)

Black DM et al. Lancet. 1996;348:1535-1541

　　 圖 3. 阿侖膦酸鈉明顯減少既往有椎體　　 骨折史患者的髖部骨折發生率　　 既往有椎體骨折史的絕經後婦女

Black DM, et al. Lancet 1996;348:1535-1541

　　 圖 4. 阿侖膦酸鈉明顯減少既往無　　 椎體骨折史患者的髖部骨折發生率　　 既往無椎體骨折史的絕經後婦女，但其骨密度≦-2.5

Black DM, et al. Lancet 1996;348:1535-1541

思考　 1. 雙膦酸鹽治療骨質疏鬆的機制是什麼？　 2. 雙膦酸鹽的常見副作用有哪些？

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