益生菌臨床應用的共識與實踐

腸道菌群與消化系統相關疾病關係越來越密切，因此益生菌臨床應用越來越廣泛，在這種情況下，如何規範選擇與合理應用益生菌變得越來越重要。本文對有關共識和實踐做一介紹和解讀。

對腸道菌群失調的患者，如何選擇應用益生菌呢？目前臨床上主要根據醫生的各自經驗和用藥習慣選擇，實際上，耶魯與哈佛益生菌工作組在2015 年發布了益生菌應用的最新共識[（以下簡稱共識），更新了前3次會議（即2006、2008和2011年）的推薦意見，對益生菌在艱難梭菌相關性腹瀉、炎症性腸病、腸易激綜合征、壞死性小腸結腸炎和兒童腹瀉的應用推薦進行了更新，並首次增加了益生菌在肝病中的應用推薦。推薦等級仍分為A、B、C級。 因此，我們在臨床選擇應用益生菌製劑時，應逐漸由經驗治療向循證治療轉變，並在循證治療的基礎上制定適合患者的個體化治療方案。

1.益生菌預防抗生素

相關性腹瀉的共識：

抗生素相關性腹瀉（antibiotic -associated diarrhea）是指應用抗生素後發生的、與抗生素有關的腹瀉。臨床癥狀可輕可重，輕型患者屬於I度-輕II度腸道菌群失調，可以僅僅表現為大便稀，持續時間短沒有因腹瀉而發生中毒癥狀。中型患者腸道菌群失調在：II度和II度以上，臨床腹瀉次數較多，可以合併腸道機會菌感染。重型患者指在嚴重腸道菌群紊亂基礎上往往繼發有特殊條件致病菌感染（如難辨梭狀芽胞桿菌、白念珠菌等），臨床癥狀重腹瀉水樣便大於10次d。共識推薦的預防抗生素相關性腹瀉的益生菌有乳桿菌GG株，乾酪乳桿菌DN114 G01，保加利亞乳桿菌，布拉酵母菌散，嗜熱鏈球菌復方製劑。推薦等級為A級。國內有報道應用雙歧桿菌四聯活菌片防治抗生素相關性腹瀉，證明雙歧桿菌四聯活菌片治療抗生素相關性腹瀉總有效率優於對照組。

2.益生菌預防和治療艱難梭菌

相關性腹瀉的共識：

艱難梭菌相關性腹瀉指由於使用抗生素導致菌群失調，梭狀芽孢桿菌增殖，其毒素導致發病。大部分艱難梭菌相關性腹瀉應用甲硝唑或/和萬古黴素可以得到控制，但重度或者複發性病例需要聯合包括益生菌在內的其他治療。由於艱難梭菌相關性腹瀉在臨床表現、診斷和治療上都與其他類型的抗生素相關性腹瀉有較大差異，因此，共識從抗生素相關性腹瀉中單獨列出一個部分。

（1）益生菌預防艱難梭菌相關性腹瀉複發的共識：

共識推薦的益生菌有布拉酵母菌散乳桿菌GG株，糞菌移植。推薦等級為B/C級。我們應用糞菌移植治療炎症性腸病合併艱難梭菌感染也取得了較好療效，並且我們做的的薈萃分析顯示，納入的24篇研究中，共743例患者，以腹瀉的臨床緩解作為主要結局指標，663例獲得臨床緩解，臨床緩解率為89.2%。研究結論提示糞菌移植治療艱難梭菌感染是安全、有效的。

（2）益生菌預防艱難梭菌相關性腹瀉的共識：

共識推薦的益生菌有布拉酵母菌散，乳桿菌GG株。推薦等級為B/C級。

3.益生菌誘導和維持潰瘍性

結腸炎緩解的共識：

潰瘍性結腸炎已經逐漸成為消化科常見病，但由於病因和發病機制尚未完全闡明，治療缺乏特異性，導致病程遷延反覆發作，併發症多。由於腸道菌群可能在潰瘍性結腸炎發生和維持中起一定作用，已經有應用益生菌治療潰瘍性結腸炎的研究和報道。

（1）益生菌誘導潰瘍性結腸炎緩解的共識：

共識推薦的益生菌製劑有益生菌合劑（VSL#34株乳酸桿菌，3株雙歧桿菌，1株鏈球菌，每袋含9 X1011個凍干菌），尼氏大腸桿菌。推薦等級為B級。 我們的研究也證實，酪酸梭菌聯合美沙拉嗪治療慢性反覆發作型潰瘍性結腸炎較單純應用美沙拉嗪效果好，且具有更好的費用效益比。國內還有應用雙歧桿菌四聯活菌片治療潰瘍性結腸炎的報道， 結果提示聯合應用雙歧桿菌四聯活菌片治療組較單純應用美沙拉嗪治療組有效率更高。

（2）益生菌維持潰瘍性

結腸炎緩解的共識：

共識推薦的益生菌有益生菌合劑，尼氏大腸桿菌。推薦等級為A級，研究提示尼氏大腸桿菌，同美沙拉嗪標準劑量同樣有效。

4.益生菌防治儲袋炎

緩解的共識：

潰瘍性結腸炎患者在迴腸儲袋肛管吻合術術後可能出現儲袋炎，從而影響患者的手術效果及生活質量。儲袋炎的病因和發病機制尚不完全清楚。研究表明，可能與菌群失調有關。

（1）益生菌預防和維持儲袋炎的共識：

共識推薦的益生菌有益生菌合劑，尼氏大腸桿菌。推薦等級為A級，研究提示聯合甲硝唑和環丙沙星誘導緩解4周，隨機接受益生菌合劑（VSL#3，6 g）或安慰劑每日一次，療程一年或直到複發，益生菌組 85%（17/20）維持緩解安慰劑對照組6%維持緩解。說明益生菌在預防和維持儲袋炎方面循證證據充分。

（2）益生菌誘導儲袋炎的共識：

共識推薦的益生菌有益生菌合劑。推薦等級為C級，提示益生菌在誘導儲袋炎方面的推薦等級不如預防和維持治療儲袋炎。

5.益生菌治療腸易激

綜合征的共識：

腸易激綜合征是一組持續或間歇發作，以腹痛、腹脹、排便習慣和（或）大便性狀改變為臨床表現，而缺乏胃腸道結構和生化異常的腸道功能紊亂性疾病。部分患者可能有腸道菌群的紊亂，應用腸道益生菌類製劑有幫助。共識推薦的益生菌有益生菌合劑，嬰兒雙歧桿菌。推薦等級為B級。2007年我國腸易激綜合征共識意見進行了重新修訂其中推薦使用益生菌製劑作為腸易激綜合征的治療藥物。國內也有報道，雙歧桿菌四聯活菌片預防應用，可以降低感染後腸易激綜合征的發生率。

6.益生菌治療壞死性

小腸結腸炎的共識：

壞死性小腸結腸炎為一種獲得性疾病，主要在早產兒或患病的新生兒中發生，其特徵為黏膜甚至為腸深層的壞死，最常發生在迴腸末端，結腸和近端小腸很少受累。引起壞死性小腸結腸炎的原因尚不明確。腸缺血可破壞腸道產生黏液，導致腸道易受細菌侵襲。一旦開始餵養，為腸道細菌繁殖提供了充足的底物，而細菌可滲透過腸壁，隨著病變的進展，可導致整層腸壁的壞死、穿孔，腹膜炎，甚至敗血症和死亡。共識推薦的益生菌有嗜酸乳桿菌NCD01748，兩歧雙歧桿菌NCD01453，推薦等級為B級。

7.益生菌治療放射性

腸炎的共識：

放射性腸炎是盆腔、腹腔、腹膜後惡性腫瘤經放射治療引起的腸道併發症。可分別累及小腸、結腸和直腸，故又稱為放射性直腸、結腸、小腸炎。在早期腸黏膜細胞更新受到抑制，以後小動脈壁腫脹、閉塞，引起腸壁缺血，黏膜糜爛。晚期腸壁引起纖維化，腸腔狹窄或穿孔，腹腔內形成膿腫、瘺道和腸粘連等。目前還缺少有效的治療方法。共識推薦的益生菌有嗜乳酸桿菌，益生菌合劑。推薦等級為C級。

8.益生菌治療兒童

感染性腹瀉的共識：

共識推薦的益生菌有乳桿菌GG株，羅伊乳桿菌，布拉酵母菌散。推薦等級為A級。

9.益生菌治療便秘的實踐：

便秘的傳統治療方法是應用瀉劑，包括刺激性瀉劑，溶劑性瀉劑，滲透性瀉劑等。刺激性瀉劑長期應用不良反應多，療效不好。我們對伴有菌群失調的頑固性便秘釆用益生菌製劑和糞菌移植，取得了一定效果，顯示出一定的應用前景。

10.益生菌治療肝性腦病的共識：

肝性腦病又稱肝性昏迷，是嚴重肝病引起的、以代謝紊亂為基礎的中樞神經系統功能失調的綜合征，其主要臨床表現是意識障礙、行為失常和昏迷。有研究提示，腸道菌群失調參與肝硬化的發生。共識推薦的益生菌有益生菌合劑。推薦等級為A級。我國2013年《中國肝性腦病診治共識意見》中明確肯定了益生菌對於治療輕微型肝性腦病是有效的。國內研究報道，雙歧桿菌四聯活檢片可以用於輕微肝性腦病的治療。

11.益生菌治療非酒精性

脂肪性肝病的共識：

非酒精性脂肪性肝病是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細胞內脂肪過度沉積為主要特徵的臨床病理綜合征，包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及其相關肝硬化。共識推薦的益生菌有益生菌合劑，植物乳桿菌、德氏乳桿菌、保加利亞乳桿菌、嗜酸乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、兩歧雙歧桿菌、嗜熱鏈球菌，長雙歧桿菌復方製劑。推薦等級為C級。

12.益生菌治療酒精性肝病的共識：

酒精性肝病是由於長期大量飲酒導致的肝臟疾病。初期通常表現為脂肪肝，進而可發展成酒精性肝炎、肝纖維化和肝硬化。治療酒精性肝病的治療原則是：戒酒和營養支持，減輕酒精性肝病的嚴重程度，改善已存在的繼發性營養不良和對症治療酒精性肝硬化及其併發症。共識推薦的益生菌有益生菌合劑，乳桿菌GG株，嗜酸乳桿菌，保加利亞乳桿菌，兩歧雙歧桿菌，長雙歧桿菌與低聚糖。推薦等級為C級。

總之，益生菌治療腹瀉的臨床應用效果最為突出，某些益生菌能有效預防和治療抗生素相關性腹瀉（包括艱難梭菌相關性腹瀉）在炎症性腸病，腸易激綜合征等腸病也顯示出一定的應用前景。益生菌也可以用於治療肝性腦病、脂肪肝等疾病。益生菌製劑的選擇應該在循證治療的基礎上進行個體化精準治療。