肥胖和糖尿病治療有望找到新途徑嗎

　　肥胖和糖尿病治療有望找到新途徑嗎

　　新民圖表製圖賀信

　　本報記者 易蓉

　　少吃多動一定能夠有效減肥?究竟是什麼因素在「操控」人類的肥胖基因?近日，上海交通大學趙立平教授領銜的實驗室從微生物視角探尋出了一條能夠揭秘導致肥胖病因的途徑——找到了「致肥胖菌」陰溝腸桿菌。這種來自肥胖病人的腸道細菌，在無菌小鼠體內引起了嚴重的肥胖和胰島素抵抗，它的發現為腸道菌群參與人體肥胖及糖尿病發生、發展的「慢性病的腸源性學說」提供了實驗證據。

　　12月13日，這一研究成果以《一株來自肥胖病人腸道的條件致病菌可以引起無菌動物肥胖》為題，於國際微生物生態學領域的頂級學術期刊《TheISMEJour-nal》(國際微生物生態學會會刊)在線發表。昨晚，本報記者在第一時間獨家專訪了剛從國外訪學歸來的趙立平教授。

　　腸道菌群與肥胖相關

　　科學家對肥胖的研究最早集中從基因角度入手，研究基因與肥胖的關係。例如通過基因突變改變小鼠的「瘦素」基因。當這種與能量代謝有關的基因遭到突變，小鼠就會產生暴食症，最終導致肥胖。後來，科學家在實驗中發現，腸道菌群與肥胖也有關係，而這個視角與現代人肥胖產生的過程最為接近——飲食結構使腸道菌群結構發生變化，直接影響體重，甚至導致肥胖症、糖尿病等代謝性疾病。這就是著名的戈登實驗。

　　2004年，美國科學院院士、華盛頓大學教授傑弗瑞·戈登領銜的實驗室進行了一項實驗將小鼠進行無菌隔離，培育出腸道里始終無菌的健康小鼠，並餵食普通飼料。與普通小鼠對比，無菌小鼠體形苗條，但是當科學家們把普通小鼠的腸道菌群接回無菌小鼠體內時，這些苗條小鼠飯量變小了，體重卻增加了。後來，戈登實驗室將普通飼料替換為高脂飼料重複實驗，結果天天吃高脂飼料的無菌小鼠並沒有發胖，同時它們的代謝率低於有菌小鼠。

　　這項實驗表明有菌動物比無菌動物吃得少、代謝消耗大但體內脂肪儲存反而更多，這違背人們通常認為的「多吃少動就會囤積脂肪」的規律。戈登團隊從腸道菌群的新視角解釋肥胖，他們在《自然》雜誌上發表論文，闡明肥胖主要與「厚壁菌門」相關。

　　這項研究成果令科學界為之振奮，但趙立平教授同時也提出了質疑：微生物分類也遵循門、綱、目、科、屬、種從高到低的各級分類單元，戈登的結論是否顯得太「粗糙」了?「『門』是一個很高的分類單元，目前地球上所有的細菌被分成大約70門，可見很多差別很大的細菌是被歸在一個『門』里。腸道菌群雖然有上千種，但只有8至9個最常見的門，到底哪些種類真正與肥胖症的發生、發展有關係?」

　　廣泛篩選狩獵肥胖元兇

　　人體腸道里生活著大約1000種細菌，統稱為腸道菌群，其總重量大約有1500克，其細胞總數量是人體自身細胞總數的10倍，其編碼的基因總數量是人體基因總數的100倍。於是，接下來的研究工作趙教授和他的團隊一直在「黑暗中摸索」，希望從上千種腸道菌群中找到「肥胖元兇」。

　　要找到與肥胖相關的細菌，可以採用兩個策略：一個是橫斷面研究，就是比較肥胖病人的腸道菌群與健康人的差別;另一個是縱向跟蹤式的研究，就是監測同一個個體在從健康到肥胖或者從肥胖到健康的過程中菌群結構的變化，看哪些種類總是在肥胖的個體里多一些或者在健康的腸道里多一些。但這兩種分析，需要測定腸道樣品中的幾千種細菌丰度，還必須用多變數統計方法處理數據，找到肥胖相關菌群結構模式。

　　經過不斷努力和技術攻關，趙立平團隊將統計學方法進行改進應用到微生物生態學領域的DNA測序數據處理中，這就好比為腸道細菌做了一次「人口普查」。接著團隊通過改變小鼠飼料的實驗找到了80個與飲食改變相關的細菌。「我們把小鼠的飲食從普通飼料變為高脂飼料再還原至普通飼料，結果發現，飲食的改變也使得小鼠體內腸道菌群發生變化。此外，通過數據採集和分析，大家發現，小鼠在肥胖時體內出現了很多產生內毒素的細菌。」

　　將致肥胖菌「驗明正身」

　　其實，學術界對於人體腸道菌群結構變化是肥胖、糖尿病的原因還是結果，這個「雞生蛋還是蛋生雞」的問題一直存在爭議。趙立平教授在一位重達175公斤的肥胖患者身上進行了實驗，不但找到了一種「致肥胖菌」，更從科學實驗的角度理清了因果問題。

　　這位患者體內有一種可以產生內毒素的條件致病菌——陰溝腸桿菌，在患者腸道里過度生長，達總菌量的三分之一。通過調整飲食結構進行特殊的營養干預，4周後這種細菌就幾乎檢測不到，患者9周減重30公斤，實驗結束時共減重51.4公斤。不僅如此，患者高血糖、高血壓和高血脂等癥狀也恢復正常。

　　陰溝腸桿菌是否是引發患者炎症和代謝紊亂的元兇?趙立平教授將這一菌種進行分離並單獨植入無菌小鼠同時喂以高脂飼料，結果小鼠嚴重發胖，還出現了糖尿病的特徵——胰島素抵抗。這一試驗遵循確認疾病病原體金科玉律「科赫法則」，因而可以推論，陰溝腸桿菌是第一個被發現可導致肥胖與代謝紊亂的腸道細菌。

　　「菌群養生法」減了肥

　　趙立平教授介紹，對於像這次實驗中的這位肥胖志願者這類重度肥胖的病患，通過控制食量和加強運動減肥的效果很差，還會引起報復性反彈。醫學界通常通過胃腸繞道手術進行治療，但這種方法不僅有手術風險，患者術後還要進行皮膚整容手術，也可能會伴隨營養不良等癥狀。而今後，可以通過營養干預，改變人體腸道菌群結構，這在實驗中看到了一些效果，而且這種方法還能夠使得患者的皮膚也均勻縮小。

　　其實，早在2006年，趙立平教授就曾經在自己身上進行實驗。當時身高1.73米的他，有些「大腹便便」，體重最高曾達到90公斤。他測定了自己體內菌群的結構，然後創造了「菌群養生法」，利用中國葯食同源的食品和一些新資源食品調理自己的菌群，成功地將體重減到70公斤，高血壓、脂肪肝也基本消失。他的「綠色減肥」經歷，連同瘦身前後的對比照片一起刊登在美國《科學》雜誌。

　　雖然這一方法還需要更大的樣本去驗證，有多少人的肥胖是菌群失調引起的也還需要更大規模的普查，但趙教授認為，針對不同個體不同的遺傳體質、不同的體內菌群、不同的肥胖和身體狀況，制定不同的方案，有可能給很多肥胖患者帶來希望。

　　有望找出靶點新療法

　　由於人的腸道菌群千差萬別，因此趙立平教授認為陰溝桿菌只是致肥胖菌的一種，但這一研究成果將為分離鑒定更多的參與人體肥胖和糖尿病的細菌提供了新的思路和技術方法。「我們通過陰溝桿菌這一種細菌加上高脂飼料可以複製出肥胖模型，這種單純的結構，可以有助於研究這一細菌的致病機制，它的哪些基因和動物肥胖有關，它們如何『開關』動物的哪些基因導致肥胖，這些問題有望可以在分子水平上研究清楚。」

　　「用同樣的方法，不同國家的實驗室可以分頭找出不同地區、不同民族、不同生活習慣的肥胖或其他代謝性疾病是哪些細菌在作怪。」趙立平教授最後說，「沿著這個方向深入下去，可以闡明腸道菌群如何與飲食互作，引起肥胖和糖尿病的機制，有望找出以腸道菌群為靶點，預防和治療肥胖、糖尿病的新方法。」