感染與複發性流產

06-05

作者：單瑩瑩，樊尚榮

單位：北京大學深圳醫院

來源：《中國實用婦科與產科雜誌》

摘要：

　　梅毒螺旋體、沙眼衣原體、淋病奈瑟菌、單核細胞增生性李斯特菌、弓形蟲、風疹病毒、巨細胞病毒、皰疹病毒和細小病毒B19等多種微生物以及Q熱、登革熱、萊姆病和瘧疾等罕見感染均可能引起散發性流產，但至今尚無確切證據說明這些感染可導致複發性流產，治療解脲脲原體和人型支原體未能預防流產，在複發性流產評價中無需常規進行病原體篩查。

　　在西方國家，複發性流產在生育年齡女性中佔1%～2%，其中半數原因不明。複發性流產可發生於成功妊娠分娩以後的再次妊娠或發生於從未分娩者。由感染所致複發性流產僅佔0.5%～5% [2]。

1.流產的感染病

　　因女性生殖道感染和全身感染均可引起自然流產。引起流產的生殖道感染包括：陰道炎（如細菌性陰道病）、子宮頸炎（如沙眼衣原體或淋病奈瑟菌感染）、子宮炎和盆腔炎等。引起流產的常見全身感染包括：急性肺炎、急性闌尾炎、急性腎盂炎和急性胰腺炎等，任何導致菌血症或病毒血症的嚴重感染如均可引起流產。引起流產的常見病原體包括：梅毒螺旋體、沙眼衣原體、淋病奈瑟菌、單純皰疹病毒、風疹病毒、巨細胞病毒、細小病毒B19和弓形蟲等[3-5]。沒有確切證據說明生殖道支原體包括解脲支原體(ureaplasma urealyticum)和人型支原體(mycolplasma homenis)可導致流產[6]。特殊少見的感染包括：單核細胞增生性李斯特菌(Listeria monocytogenes)和萊姆病 (Lyme disease)[4,7]。某些傳染病如Q熱、登革熱和瘧疾也可導致流產[8-10]。對孕早期流產胚胎絨毛膜羊膜進行研究，未發現沙眼衣原體、解脲脲原體、人型支原體、巨細胞病毒及腺病毒感染與孕早期流產相關[11]。隨機對照試驗中無確切證據證實對其他感染如解脲脲原體和沙眼衣原體的治療能預防流產[12]。

2.感染相關流產發病機制

　　感染的細菌、病毒、原蟲及其產生的內毒素上行或經過血液感染胎兒或胎盤，引起慢性子宮內膜炎和絨毛膜羊膜炎或胚胎髮育異常或死亡。病毒感染是導致流產的常見病原體，一些病毒可致慢性或複發性母體感染。其中巨細胞病毒可通過初發或複發性感染引起病毒血症感染胎盤和胎兒，或在病毒激活後通過宮頸上行感染。單純皰疹病毒、細小病毒可導致複發性生殖道感染，以相同的機制感染胎盤和胎兒，引起流產[13]。在感染過程中，Toll樣受體（TLRs）識別病原體表面標記，在局部引起蛻膜產生細胞因子如腫瘤壞死因子（TNF）α、白介素（IL）6和IL8和前列腺素。輔助性T 細胞（Th）可分化為Th1、Th2、Th17 以及調節性T 細胞，正常妊娠時以Th2細胞免疫佔優勢，發生感染時Th1細胞免疫活性增強[14-16]。Th1細胞毒性反應可危害胚胎，Th1細胞因子如腫瘤壞死因子（TNF）α和干擾素（INF）γ等能夠抑制生長並誘導人滋養層細胞凋亡，導致胚胎死亡[14]。感染細菌、病毒和原蟲及細胞因子可引起磷脂酶A2、前列腺素、人基質金屬蛋白酶8（MMp-8）、膠原酶和彈力蛋白酶增高，導致胎膜脆弱，發生胎膜破裂和宮頸成熟。由前列腺素刺激子宮肌肉收縮引起子宮收縮，導致宮口擴張；宮口擴張使更多細菌和內毒素到達羊膜腔，進一步刺激引起子宮收縮而導致流產[14，17]。

3.感染和子宮頸功能不全

　　子宮頸功能不全是指在宮頸無痛性擴張後發生孕中期流產，典型表現為胎膜突入陰道，隨後發生胎膜早破和子宮收縮，最終導致未成熟胎兒娩出，這些患者通常有孕中期或孕晚期流產史。對58例宮口擴張≥1.5cm、胎膜完整、無規律宮縮和孕16～29周急性宮頸功能不全患者進行羊水厭氧菌、需氧菌以及支原體培養，同時應用PCR檢測解脲脲原體。解脲脲原體PCR檢測陽性率為19.0%（11/58），解脲脲原體培養陽性率5.2%（3/58）。與培養和PCR檢測結果均為陰性患者比較，解脲脲原體陽性患者的平均血基質金屬蛋白酶8（MMP-8）和白細胞計數增高 [17]。近80%急性宮頸功能不全患者存在羊膜腔炎症[18]。全身或子宮頸局部的感染可致使巨噬細胞、中性白細胞、漿細胞和其他潛在的能釋放炎性因子如IL-1β、IL-8。這些細胞含有大量膠原酶、蛋白酶和彈性蛋白酶，促進基質金屬蛋白酶的產生，使膠原纖維松解，膠原降解；並分泌特殊的降解酶，使細胞外基質降解。同時改變纖維母細胞活性，增加氨基葡糖多聚糖尤其是透明質酸產生，減少膠原分泌。子宮頸平滑肌細胞受炎性因子如IL-1β、IL-8刺激，亦可釋放蛋白酶類,引起宮頸軟化成熟，誘發和加重宮頸功能不全發生和引起晚期流產。

4.複發性流產和感染

　　雖然散發性流產與感染相關，但沒有證據說明任何類型的感染可導致複發性流產[2]。理論上，如果由感染導致複發性流產，相關的病原體需要長期存在於生殖道。弓形蟲、風疹、巨細胞病毒、皰疹病毒和李斯特菌感染均不符合上述條件，多數情況下，由於在原發感染時產生抗體，複發性感染的致病性降低，很難再次由感染導致複發性流產。TORCH病原體（包括弓形體、風疹病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒和其他病原體如梅毒螺旋體等）感染與複發性流產發生無關[19]。應用免疫組化研究發現，9.3%複發性流產及12.9%原因不明流產患者存在慢性子宮內膜炎[20]。對有複發性流產史患者應用抗感染治療未能改善成功妊娠率[21]。

5.複發性流產的感染相關處理

　　尚無證據提示感染導致複發性流產，在複發性流產病因篩查中無需常規進行病原體檢查，包括對複發性流產患者無需常規篩查TORCH病原體和生殖道感染如細菌性陰道病和支原體等[21-22]。美國生殖醫學會（American Society for Reproductive Medicine）專家共識指出，無證據支持需要對複發性流產患者應用抗生素治療潛在的感染[23]。對晚期複發性流產需要注意發現子宮頸功能不全和相關的感染病因，包括對存在晚期複發性流產病史孕婦在妊娠期應用B超檢查發現子宮頸功能不全、篩查生殖道感染如細菌性陰道病、沙眼衣原體和淋病奈瑟菌感染。由於生殖道感染可導致流產，對存在生殖道感染患者需要積極檢查病原體和規範治療[3，23-24]。