腸道菌群與類風濕關節炎——老話題、新視角——讀書筆記

06-05

發布者：閆冰審校者：張舸

人體的微生態系統主要有五部分組成，包括口腔、呼吸道、胃腸道、皮膚和泌尿生殖系統，其中以腸道微生態系統最為重要和最為複雜。人體的微生態菌群種類多達1000餘種，腸道常駐菌群接近500種，99%是以雙歧桿菌和類桿菌為主的專性厭氧菌，1%是以乳酸桿菌為代表的兼性厭氧菌。腸道內菌群的重量約1271克，相當於肝臟的重量。
腸道菌群有以下幾個特點：1、腸道內有兩個菌群梯度：菌群密度和多樣性由近端到遠端逐漸增加；2、菌群定植自出生後即開始，且隨著生長逐漸在變化。3、多種因素如基因背景、因素、年齡、生活方式、應激等均可影響腸道菌群的組成。

微生態菌群一般可分為有害/致病菌、有益菌和條件致病菌三類。有害菌包括假單胞菌、變形菌、葡萄球菌和梭桿菌等種類，可通過細菌異位、產生毒素和致癌原等物質對機體產生傷害。有益菌包括嗜酸乳桿菌、雙歧桿菌和某些真菌，它們可以產生短鏈脂肪酸，發揮免疫刺激和抗腫瘤活性。條件致病菌包括腸球菌、大腸桿菌、鏈球菌和類菌屬，在機體免疫監視低下的狀態時可成為致病菌，給機體帶來傷害。
腸道菌群有著非常廣泛的生理功能，它可以發揮生物拮抗作用、保存生物化學屏障、胃腸道免疫屏障的完整性、促進營養物質的吸收、維持內環境穩態和抗癌作用。整體看來可促進微生態平衡及保護宿主健康的生態作用。機體健康情況下腸道菌群是平衡的，但當這一平衡狀態被打破時，疾病會接踵而至。
腸道菌群與免疫系統有著非常密切的關係。首先腸道粘膜免疫系統是固有免疫的重要組成部分，它促進營養物質的吸收和防禦感染和抑制微生物穿透組織屏障；其次腸道菌群可對免疫系統產生重要的影響，表現在腸道菌群可影響腸壁粘液層的特性、腸道菌群可誘導腸壁淋巴樣結構的發育、腸道菌群可調節免疫細胞的分化以及腸道菌群可影響炎性介質的產生。
類風濕關節炎是一種多因素導致的疾病，遺傳、環境、性別及年齡等均是疾病發生的危險因素，而這些危險因素同時也影響著腸道菌群的組成，所以腸道菌群將這些危險因素連接在了一起。腸道菌群參與類風濕關節炎發病的說法不是一個新話題，早在20世紀初就有風濕病學者提出類風濕的毒血症因子假說，指出革蘭氏陰性菌的大量繁殖產生的毒性代謝產物可分泌入血進而誘發關節炎。有些風濕病學家也在很早以前就開始應用以腸道菌群-關節軸為靶向的類風濕關節炎治療方案，比如現在正在使用的柳氮磺吡啶和米諾環素，都屬於慢作用抗風濕葯。

初次給出腸道菌群與類風濕關節炎發病相關證據的文章發表於1994年，該文章以細菌產生的脂肪酸作為分析指標，比較類風濕關節炎與其他人群的腸道菌群的組成，結果發現侵蝕性類風濕關節炎患者與對照人群顯著不同，提示腸道菌群可能在類風濕關節炎發病中起作用。然而，因技術受限，屆時尚缺乏直接評估腸道菌群與類風濕關節炎發病方面的研究。隨著宏基因組測序技術的發展，目前較常用的研究微生物菌群的技術有2種，一種是16s rRNA測序技術，它可以幫助人們鑒定菌群的種類，另一種是全基因組鳥槍測序法，它可以深入研究細菌發揮作用的基因，在分子水平揭示某些細菌的功能。首篇採用16s rRNA測序技術研究腸道菌群與類風濕關節炎發病關係的文章揭示普雷沃菌屬感染與新發未治療的類風濕患者存在強相關，後續的腸炎動物模型再次證實，普雷沃菌可成為腸道的優勢菌群，增加化學誘導結腸炎的敏感性。另有一篇去年我國學者採用基於鳥槍測序法的宏基因組關聯分析技術研究的文章顯示，腸道和口腔菌群失調常見於類風濕關節炎患者，且存在一致性；菌群失調主要表現為嗜血桿菌屬減少和唾液乳桿菌屬比例增加，經慢作用抗風濕葯（甲氨蝶呤或雷公藤）治療後，可部分恢復腸道菌群失衡狀態（尤其是臨床治療反應良好的患者），且部分菌群與類風濕關節炎的活動性指標之間存在相關性，再次證實了腸道菌群是類風濕關節炎發病的一個重要觸發因素。除此之外，有大量的文獻報道顯示，牙齦卟啉單胞菌引起的牙周炎與抗瓜氨酸類抗體的產生及類風濕關節炎發病有著密切的關係。
至於腸道菌群如何參與了類風濕關節炎的發病，相關機制仍然不是很明確，反而存在很多矛盾性報道。我們僅是推測有害的微生物可以是腸道局部的優勢菌，從而通過分泌一些炎性介質促進Th17和Th1細胞的增殖分化，然後激活B細胞產生抗體，最後轉移至關節局部誘發關節炎。這只是一個理論性推測，仍然需要實驗去證實。
既然腸道菌群在類風濕發病中發揮著重要作用，那麼能否以此為靶點進行治療干預呢？有多項RCT研究報道顯示，補充益生菌的確可以顯著改善類風濕關節炎患者疾病活動度和炎癥狀態，但這些研究的納入對象相對較少，研究期限均相對較短，不能得出確切性的結論，仍需要大規模長時期的觀察性研究。
總之，腸道菌群失調是類風濕關節炎患者的一種常見現象。腸道菌群失調參與類風濕關節炎發病，但具體機制尚未完全明確。以腸-關節軸為靶向的治療方案也許是又一新的類風濕關節炎輔助性治療方案，但仍需大規模臨床研究去解決許多未知問題。比如腸道菌群能否作為一種新的生物標記物用於診斷、推測預後及類風濕關節炎的分層治療參考等等。