精準醫療的產業鏈與影響

作者：和君集團醫藥醫療研究中心朱敏學、陳建國

2015年，科技部召開精準醫學戰略專家會議，精準醫療首次進入官方議事範疇；一年後，十三五規劃將生物技術和精準醫療列為戰略性新興產業重點支持領域。從首次提出至今，兩年左右的時間，精準醫療已經從概念轉化為實質性的產業，並且已經開始深刻改變原有的大健康產業格局和大眾的醫療健康行為。

精準醫療是一切個體化差異所涉及到的技術手段，包括精確診斷和精確治療兩大部分。與傳統醫療以病症為出發點不同，精準醫療追求對患者進行精確到基因層面的診斷；並在此基礎上進行針對性的，個體化的治療，或新葯和治療技術的開發。在次過程中，以大數據和雲計算為核心的醫療大數據技術貫穿其中。

全球精準醫療的市場規模從2005年的187億美元增長到2015年的585億美元，年複合增速達12%；預計2015-2020年全球市場增速將達到15%，增速是醫藥行業平均水平的3-4倍；到2020年，全球精準醫療市場規模將達到1023億美元。

他山之石——美國版精準醫療

「精準醫療」一詞始見於2015年美國總統奧巴馬的國情咨文。根據國情咨文，美國版的精準醫療分三個發展階段：首先應用於腫瘤領域，其次推廣到心腦血管、糖尿病等慢病領域，最終實現對健康人群的生活指導干預。2016年，美國財政預算撥款2.15億美元用於精準醫學計劃，包括四個組成部分：百萬人基因組計劃和數據共享機制（1.3億）、腫瘤基因組學（0.7億）、高質量資料庫開發（0.1億）、隱私和數據安全（500萬）。

美國精準醫學計劃分為短期目標和長期目標。短期目標是全面應用於癌症領域，包括發展腫瘤基因組學，進行創新靶向藥物和藥物組合試驗，耐藥性研究等。長期目標是建立大於100萬志願者數據的樣本資料庫，囊括基因組數據、生物樣本、健康記錄等健康信息；這個資料庫可直接連接到患者的電子病歷用於疾病診療，也可以用於基因組學、藥物、健康等科學研究。

中國精準醫療計劃——政府層面的資金、政策、法規已進入實質性推進階段

早在2015年3月，科技部召開國家首次精準醫學戰略專家會議，提出了中國精準醫療計劃，同時指出到2030年前，我國將在精準醫療領域投入600億元，其中中央財政支出200億元，企業和地方財政配套400億元。這為精準醫療在資本投入方面豎立了具體的風向標。

中國精準醫療計劃主要包括三個層次，難度逐級提高。基礎層次方面，基因測序是精準醫療的基礎；中等層次主要涉及細胞免疫治療；最高層次是基因編輯。《科技部關於發布國家重點研發計劃精準醫學研究等重點專項2016年度項目申報指南的通知》於2016年3月公布，拉開了精準醫療重大專項科研行動的序幕。國家指南涵蓋八大目標，包括構建百萬人以上的自然人群國家大型健康隊列和重大疾病專病隊列，建立生物醫學大數據共享平台及大規模研發生物標誌物、靶標、製劑的實驗和分析技術體系，建設中國人群典型疾病精準醫學臨床方案的示範、應用和推廣體系，推動一批精準治療藥物和分子檢測技術產品進入國家醫保目錄等。業內人士認為，這標誌著精準用藥及基因測序產業標準化即將開始。

基因檢測——發展仍在繼續，洗牌已悄然而至

基因檢測是精準醫療的基礎。個體或疾病的基因信息對科學研究、診斷、治療和療效評價十分重要。以肺癌為例：致病原因可能是EGFR、K-RAS、ROSIGF、C-MET等其中一個因子發生變異，不同原因導致的肺癌需要不同的質和量的藥物，K-RAS變異引起的肺癌選AKT/PI3K抑製劑，EGFR變異引起的肺癌則選TKIs+化療的效果更佳。

在基因檢測的各種技術中，二代測序技術優勢最明顯，是目前基因檢測領域最主要的應用技術和市場。

不同基因檢測技術對比

基因測序的產業鏈分為上中下游。上游是儀器試劑的生產廠家，中游是測序服務商，下游為終端用戶。目前上游主要由少數外國廠商控制，技術壁壘較高，國內少數企業正在嘗試突破。目前華大基因通過收購Complete Genomics向產業鏈上游延伸，並自主研發了測序儀器BGISEQ-500。

下游終端用戶主要由科研機構、醫療機構、企業以及其他行業構成。目前國內測序下游主要是科研機構，但增長空間已經有限，未來增長將主要來源於偏重應用角度的臨床和藥物研發。下游應用領域中，預估腫瘤領域市場約120億美元，生命科學領域市場約50億美元，遺傳病檢測20億美元，新興應用10億美元。

中游測序服務是國內企業的主要競爭領域，該領域競爭壁壘不高，新進入者常通過併購進入，部分國外測序儀器生廠商也正在向該領域拓展，以實現全產業鏈覆蓋。基因測序市場潛力較好，預估2020年國內市場規模將超過百億元。但因為進入壁壘較低，市場競爭越發激烈。國內8個主要城市共計有159家基因測序公司，已呈現過多趨勢。隨著產業發展，基因測序行業必將迎來洗牌。測序設備的開發能力，數據積累、儲存、解讀能力，臨床轉化和領域聚焦是測序服務商能否贏得市場競爭的核心能力。

精準醫療在治療領域的重要應用

靶向藥物：靶向藥物針對與疾病相關的特異性分子靶點；與傳統藥物相比有特異性高，療效好，副作用小的優勢。21世紀以來，靶向藥物迎來上市高潮；1997-2016年FDA批准的抗癌藥物中總計有50%是靶向藥物。2015年，靶向藥物合計銷售額突破500億美元，占整個抗癌藥物市場的60%。相較國外，我國上市的靶向藥物較少，臨床使用的比例也較低。目前CFDA批准了20個靶向藥物，其中國內企業原研的品種有4個。全球靶向藥物的市場份額基本集中在羅氏、諾華等國際製藥巨頭上，中國企業的靶向藥物仍在奮力追趕。

CAR-T免疫療法：CAR-T療法（嵌合抗元受體T細胞療法）是目前癌症治療領域的熱門課題，被寄希望於能夠完成治癒癌症的治療方法。不同於已被國外拋棄的DC/CIK等細胞療法，CAR-T具有真正的技術壁壘和臨床價值。CAR-T療法是將患者自身的免疫細胞提取出來，用基因編輯手段進行改造，使之自動識別特定抗原，體外培養後輸回患者體內。CAR-T療法目前還在臨床研究階段，KITE Pharma Inc的KTE-C19有望在2017年通過審批上市，成為第一個CAR-T產品。CAR-T的潛在市場規模極大，僅血液類腫瘤領域，國內市場規模可達百億元；若技術進一步突破應用於實體腫瘤，則潛在市場規模可達千億。在CAR-T行業，我國有望實現彎道超車，進入國際第一梯隊。目前我國CAR-T臨床數量僅次於美國，位居世界第二；並且我國開展CAR-T的臨床成本約為3-5萬元，較美國（5萬美元）具有顯著成本優勢；近年來多個國際葯企、學術機構科學家歸國，大幅增強國內CAR-T領域的技術積累；加之CAR-T技術在海內外多處於探索期，國外領先優勢不明顯。

應用於新葯研發：藥物基因組學可助力新葯研發，提升藥物研發的效率和成功率。在藥物的研發、臨床試驗、上市過程中，基因組學都能發揮重要的作用。在研發早期，能夠確定藥物的特異性靶點，通過化合物對基因多態性的影響，挑選先導物，降低失敗幾率；I期臨床試驗中，個體基因型可以預見基因多態性造成的藥物代謝動力學差異；II期、III期臨床通過基因測序篩選特定臨床試驗對象，提高藥物試驗有效應答率，排除可能對藥物產生嚴重毒副反應的試驗對象；高應答率和低副反應率能夠提升新葯審批的通過概率，獲得價格優勢。

藥物研發新模式——「籃子試驗」：招募各種類型的腫瘤患者，將具有同一生物標誌物的各類疾病患者選擇1種針對性藥物進行治療

藥物研發新模式——「雨傘試驗」：招募某一類型的腫瘤患者，根據生物標誌物的不同類型（不同基因變異類型）將患者細分為不同亞組，然後各亞組進行不同靶向藥物的治療

基因編輯：生物的大部分性狀和疾病都與基因有關，基因編輯技術使人類能夠直接修改基因序列，從而改變生物性狀或治療疾病。基因編輯技術主要運用特定靶向技術結合核酸內切酶對DNA序列進行修改；從而實現特定序列的刪除、替換或插入，從而改寫DNA序列，改變生物性狀或治療疾病。CRISPR/Case9基因編輯技術極大簡化了基因編輯，使基因編輯有了革命性發展。在CRISPR/Case9發現之前，一個研究生需要花費整個博士論文階段來修改一個基因；而現在只要具備基礎分子生物學知識的學生花一個小時就能掌握CRISPR/Case9技術，幾天內就能完成一個基因的修改。CRISPR/Case9基因編輯技術可被廣泛應用於所有與基因相關的領域，包括基礎研究、農業、公共衛生、藥物開發、臨床醫學、食品工業和生物燃料等。目前主流基因編輯商業化公司主要集中於技術開發以及腫瘤、遺傳性疾病和病毒感染的治療。

精準醫療對公眾健康產生的影響是全方位的。通過基因檢測可以在評估某種疾病的患病風險，在早期就進行針對性的預防或治療；在生育方面，無創產前診斷已經非常普及；診斷方面，可以幫助醫生更精確地判斷病情，減少醫療事故，並指導個體化用藥；針對性的個體化治療可以提高療效，降低副作用，節省醫療費用；康復階段，精準醫療可用於監測治療效果，監控疾病進程。從整個產業角度看，精準醫療最終的發展核心還是落腳在更好的滿足公眾的健康需求——這一大健康行業最本質的出發點上。