結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型的診斷與治療進展

結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型（ENKL）屬於非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一種少見的特殊類型，其發病構成佔NHL的5%~18%。ENKL來源於真正的NK細胞或NK樣T細胞，好發於中青年，男女比例約為2：1～4：1，中位發病年齡為46歲。歐洲和北美洲罕見，但亞洲常見，特別是中國、韓國、日本。ENKL是惡性程度高且侵襲性強的病種，預後較差。近年來，隨著發病人數增加，該病逐漸引起了人們的重視，相關研究也取得了一定的進展，本文對其進行簡要綜述。

一 診斷

1、臨床特點

ENKL多發生於鼻部，其次為咽、扁桃體，鼻外部位常發生於皮膚、胃腸道等，骨髓和中樞神經系統罕見，很少累及淋巴結。原發於鼻腔的病例，表現為上呼吸消化道的破壞性損傷，可伴有面部深部結構的穿孔、上顎的破壞或眼眶的侵犯。最常見的臨床癥狀為鼻塞、流涕、鼻出血和局部腫脹、糜爛、壞死，進而形成潰瘍和肉芽腫；晚期可出現硬齶穿孔、眼球突出、面部腫脹、顱神經麻痹等。原發於鼻外的病例，其臨床表現由受累部位決定。該病極易複發，常伴有噬血細胞綜合征。

2、免疫表型和基因克隆性重排

ENKL的絕大部分起源於NK細胞，少數起源於T細胞。大多數腫瘤細胞與正常NK細胞類似，在細胞質表達CD56、CD3和TIA-1、顆粒酶B、穿孔素等，而極少在細胞表面表達CD3、CD4、CD5和CD8。當腫瘤細胞表面表達CD3、TCRαβ或TCRγδ，或者存在TCR基因重排時，則該腫瘤來源於T細胞。通過檢測這些腫瘤細胞標誌物的表達和分布，既有助於ENKL的診斷，又能了解T細胞抗腫瘤免疫的情況，從而判斷淋巴瘤的預後並指導治療。另外，該病幾乎所有病例均可檢出EB病毒（EBV）感染，故EBER陽性對EN?KL的診斷也有一定的參考價值。近年來，研究發現，個別ENKL患者腫瘤細胞表面可共表達CD20，這種異常的免疫表型很可能表明了克隆的演變，但由於病例太少，目前尚不能確定CD20的共表達是否與預後有關。

3、EBV相關性

ENKL與EBV的感染密切相關。研究顯示，LMP1在ENKL中表達明顯增高。LMP1既可以激活NF-κB途徑，導致腫瘤發生；又可以調節多種細胞因子水平，參與腫瘤的生長、轉移。LMP1可以作為診斷和評估ENKL預後的潛在生物標誌物，但其陽性率較低。而EBER原位雜交檢測則有80%～100%患者呈陽性，是實際工作中診斷ENKL有力的輔助檢查。另外，腫瘤細胞釋放的EBV-DNA片段可以在血清中檢測到。研究表明，血清EBV-DNA拷貝數與LDH呈正相關，可以很好地反映腫瘤負荷，提示患者病情；治療有效的患者血清EBV-DNA拷貝數明顯下降，臨床上通常採用動態監測EBV-DNA拷貝數來輔助評估療效。NCCN指南也明確指出，外周血EBV-DNA拷貝數≥6.1×107拷貝/mL時，提示預後不良。因此，EBV-DNA拷貝數已經成為了ENKL患者的常規檢測項目，在監測病情、評價療效、判斷預後方面均表現出了很高的價值。

4、遺傳特徵

過去研究發現的異常染色體有1p、6p、11q、12q、17q、20q和Xp的獲得性改變及6q、11q、13q和17p的缺失。其中約90%病例出現6q的缺失，導致該區域FOXO3、ATG5、AIM1、PRDM1和HACE1等抑癌基因的表達下調，引起腫瘤發生。ENKL也與p53的異常有關，其高表達可能與腫瘤的增殖和惡性程度相關，而功能缺失則與腫瘤對化療的抗拒有關。近年來，有研究對NK/T細胞淋巴瘤患者的基因突變進行了鑒定，結果顯示高頻突變通常發生於RNA解旋酶基因DDX3X、腫瘤抑制因子（如TP53、MGA）、JAK-STAT通路分子（如STAT3、STAT5B）、表觀遺傳修飾基因（如MLL2、ARID1A、EP300和ASXL3）。還有研究指出，BCOR的異常突變在ENKL中也較為常見。隨著檢測技術的提高，更多與ENKL相關的基因突變正在被發現。這些特徵性遺傳學改變既可以為診斷提供有用的標誌物，也可以為靶向治療提供潛在的靶點，是未來個體化治療發展的新方向。

5、分期

ENKL的分期沿用AnnArbor系統。但為了更加準確地對該病的預後作出預測並更有針對性地進行治療，中山大學腫瘤防治中心提出了適用於該病的新分期系統。Ⅰ期：鼻咽狹窄損害或鼻咽無局部浸潤（鼻竇或骨或皮膚侵襲）；Ⅱ期：局部病變伴隨局部侵襲；Ⅲ期：局部病變伴隨有區域淋巴結受累（頸部淋巴結）；Ⅳ期：瀰漫性疾病（橫膈兩側淋巴結腫大，多發性結節）。該研究比較了兩種分期方式患者的生存期，結果表明新的分期方式有更平衡的分布和優越的預後差異，特別適用於ENKL，具有更大的實用價值。

二 治療

由於ENKL相對少見，缺乏臨床對照研究，目前仍未形成標準的治療方法和原則。其主要治療方式包括放療、化療和造血幹細胞移植。

1、早期ENKL

ENKL患者中有約75%為Ⅰ～Ⅱ期，病變多局限於鼻腔和鄰近組織。ENKL對放療敏感，NCCN推薦的放射劑量為≥ 50 Gy。放療已被證實對臨床早期鼻腔NK/T細胞淋巴瘤有確切效果。有研究對單純放療、單純化療和放化療聯合治療的預後進行了比較，結果證明，放化療聯合治療的完全緩解率（CR）、5年無進展生存期（PFS）、5年生存率（OS）均高於單純放療或單純化療。因此，對於早期ENKL患者，特別是伴有不良預後因素的高危患者，常採用放化療聯合治療，包括同步性放化療和貫序性放化療，而採用貫序性放化療或「三明治」療法時在誘導性化療後儘早實施放療有更好的療效。過去與放療聯合應用的通常是NHL傳統的一線化療方案，即以蒽環類藥物為基礎的CHOP方案（環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼、潑尼松），但效果並不滿意。EPOCH方案（依託泊苷、多柔比星、長春新鹼、環磷醯胺、強的松）雖然提高了CR，但並不能提高患者的生存率。可能由於ENKL高表達多葯耐葯基因MDR1（MDR1）編碼的P-糖蛋白，導致腫瘤產生耐藥性並引起複發。

近年來，一些不依賴P-糖蛋白輸出細胞的藥物在一定程度上解決了這一問題，包括異環磷醯胺、甲氨蝶呤等，尤其是以左旋門冬醯胺酶（L-ASP）為基礎的化療方案使該病的療效有了明顯提高。有研究表明，對於早期ENKL患者，GEL?OX方案（吉西他濱、奧沙利鉑、左旋門冬醯胺酶）聯合放療一線治療的效果優於EPOCH或CHOP方案聯合放療。另外，有研究指出培門冬酶對ENKL的療效與L-ASP相當，但過敏反應的發生率更低，但也有報道稱其有發生致死性胰腺炎的危險。中山大學腫瘤防治中心的回顧性研究顯示，P-Gemox方案（培門冬酶、吉西他濱、奧沙利鉑）簡便而高效，早期患者使用該方案進行誘導性化療，提高了之後廣泛性受累野放療的療效，其4年OS達（90.7 ± 4.0）%，4年PFS達（89.1 ± 4.2）%，且毒性較小，主要包括骨髓抑制和肝臟毒性等，目前尚未發現治療相關性死亡的患者。也有報道ESHAP（依託泊苷、地塞米松、大劑量阿糖胞苷、順鉑）聯合放療在治療局限性ENKL中亦取得較好效果，但仍需進一步的比較性研究來確定其療效是否存在優越性。在缺乏隨機對照實驗的情況下，該病的治療方法仍在討論中，目前應結合患者的具體病情、身體耐受程度、藥物毒性等各方面，提供最恰當的個體化治療方案。

2、中晚期ENKL

對於中晚期或者複發難治性ENKL，單純放療已經不能達到CR，需要採用單純化療或放化療聯合治療，雖然研究有限，但化療在中晚期或複發難治患者的治療中有著不可替代的作用。目前，以L-ASP為基礎的化療方案是中晚期NK/T細胞淋巴瘤一線治療的首選方案，也常用於治療複發難治性ENKL。其中SMILE方案（地塞米松、甲氨蝶呤、異環磷醯胺、左旋門冬醯胺酶、依託泊苷）和AspaMetDex方案（左旋門冬醯胺酶、甲氨蝶呤、地塞米松）能夠獲得較好的療效，但毒性較大。SMILE方案常引起中性粒細胞減少，部分患者即使使用粒細胞刺激因子也未得到很好地改善，甚至可能發生嚴重的感染而死亡。As?paMetDex方案除了有中性粒細胞減少、貧血等血液學毒性，還對肝臟有所損傷。雖然沒有確切的比較性研究表明兩種化療方案的優劣，但SMILE方案在臨床上得到了更為廣泛的應用。中山大學腫瘤防治中心的研究表明，P-Gemox方案對中晚期或複發難治性ENTL也有一定的療效，輔以自體造血幹細胞移植（ASCT）鞏固治療，提高了遠期生存率。

3、造血幹細胞移植

近年來，應用造血幹細胞移植治療ENKL逐漸應用於臨床，但仍處於探索階段。由於該病較少發生骨髓侵犯，自體造血幹細胞移植（Auto-HSCT）受到了較多的應用。晚期患者化療後移植作為一種補救和鞏固治療也有了一定成效。異基因造血幹細胞移植（Allo-HSCT）雖具有較強的移植物抗腫瘤效應，但移植風險較高。目前造血幹細胞移植對ENKL患者的遠期預後仍需進一步的研究。

三 預後

ENKL惡性程度高、侵襲性強，而且沒有確切的最佳治療方案，預後較差。影響預後的因素很多，其中較為確定的是臨床分期和B癥狀。在非蒽環類抗生素的時代，有研究提出了預後指數的概念，採用PINK的預後模型，分別從年齡是否>60歲、分期為Ⅰ/Ⅱ期或Ⅲ/Ⅳ期、是否鼻型、是否累及遠端淋巴結四個方面評分，有時也加上血漿EBV-DNA水平形成PINK-E模型，對患者的危險度進行區分，從而制定個體化的治療方案。

四 結語

近年來，隨著研究的深入，臨床對ENKL有了更進一步的了解。目前，已公認放化療聯合治療能夠提高早期ENKL患者的生存率，L-ASP和HSCT的應用也為複發難治性晚期ENKL患者提供了更好的療效，該病的預後已經有了較大的改善，但隨機對照試驗的缺乏使得該病不能形成統一的治療方法和原則。為了給患者提供更加規範的診斷和治療，還需要各國進一步的研究探索與交流合作。