[SABCS2017]張瑾教授解讀：GGNBP2在乳腺癌發生髮展中的功能及其表達調控的機制研究

　SABCS 2017

腫瘤瞭望：當地時間12月5日至9日，第40屆聖安東尼奧乳腺癌研討會（San Antonio Breast Cancer Symposium, SABCS）如期而至。本次大會吸引全球超過90個國家的乳腺癌專家學者參會，同時也有多項中國研究入選。

天津醫科大學腫瘤醫院張瑾教授團隊題為「配子生成素結合蛋白（GGNBP2）在乳腺癌發生髮展過程中的功能及其表達調控的機制」研究成果入選大會壁報（摘要號：P1-03-06）。《腫瘤瞭望》特邀張瑾教授對這項研究進行了分析和點評。

SABCS2017

GGNBP2基因（配子生成素結合蛋白2）定位於人染色體17q12-q23區域，在進化中高度保守；人源GGNBP2與小鼠GGNBP2在鹼基序列上具有87%的同源性，在氨基酸序列上具有96%的同源性。GGNBP2編碼一段全長為740個氨基酸的蛋白，由於該蛋白包含一段C2H2型的鋅指蛋白，因此GGNBP2也被稱為鋅指蛋白403（ZFP403）或ZNF403。

多項研究顯示，GGNBP2基因的表達情況有作為乳腺癌預後預測指標的可能性。早期有研究對比了1992例乳腺癌組織與144例正常乳腺組織的基因表達譜，發現GGNBP2的mRNA表達量在乳腺癌組織中顯著下調。

另外在56例接受多西他賽聯合表柔比星為新輔助化療方案的乳腺癌患者標本資料與臨床信息，發現新輔助化療不敏感的患者組織中GGNBP2的表達量顯著下調。另一研究對508例乳腺癌患者的癌組織進行了人類基因組 U133A 晶元分析（12624基因分析），其中5年內無複發轉移的乳腺癌患者397例，5年內發生複發轉移的乳腺癌患者111例，其中發現複發組患者的GGNBP2基因表達較無複發組下降了18%(p<0.05)。

本研究旨在研究配子生成素結合蛋白（GGNBP2）在乳腺癌發生髮展過程中的功能及其表達調控的機制。GGNBP2在乳腺癌組織中普遍低表達，且在浸潤性癌中表達顯著低於導管內癌。對138例包含10年以上隨訪信息的乳腺癌患者癌組織進行免疫組化檢測並對GGNBP2的表達進行定量評分，分析結果證實GGNBP2相對表達低的乳腺癌患者總生存期顯著低於GGNBP2相對表達高的乳腺癌患者。

體外實驗發現GGNBP2在三陰性乳腺癌細胞（MDA-MB-231、Cal51、BT549與MDA-MB-468）中的相對表達量較Luminal乳腺癌細胞（MCF-7與T47D）與Her2乳腺癌細胞（SK-BR-3）中的表達量進一步下降，同時這一結果在乳腺癌臨床標本的免疫組化檢測中同樣得到了驗證。

過表達GGNBP2後細胞凋亡顯著增加，細胞周期阻滯在G0/G1期。western blot結果表明過表達GGNBP2後MDA-MB-231與Cal51細胞中STAT3磷酸化水平顯著降低。

GGNBP2 expression is down-regulated in breast cancer cells and patient tumors， associated with poor survival.

GGNBP2 expression is downregulated in TNBC patient tumors

Overexpression of GGNBP2 significanly induces cell cycle G0/G1 phase arrest and apoptosis in TNBC cell lines, Cal51 and MDA-MB-231.

GGNBP2 overexpression suppress cells proliferation in TNBC cells.

利用STAT3的激動劑IL-6進行挽救實驗，結果表明IL-6能夠顯著增加乳腺癌細胞中P-STAT3水平，而且能夠增加STAT3下游靶基因Mcl-1表達、抑制Bax表達；而過表達GGNBP2則能夠抑制P-STAT3，降低Mcl-1表達，增加Bax表達；當在過表達GGNBP2的細胞中加入IL-6後，GGNBP2對STAT3磷酸化及下游靶基因的調控作用有所減弱。進一步證實GGNBP2是通過抑制STAT3的磷酸化水平，即抑制STAT3信號通路活性，從而誘導細胞凋亡。

Overexpression of GGNBP2 inhibits STAT3 phosphorylation and STAT3 downstream target gene expression.

本研究初步探索GGNBP2在乳腺癌發生髮展過程中的功能及其表達調控的機制。總體結果表明GGNBP2在TNBC中可抑制腫瘤，主要通過下調STAT3信號通路活性，從而誘導細胞凋亡。研究所獲結果可為以GGNBP2為靶點的乳腺癌患者治療提供新的思路和理論依據。

SABCS2017｜P1-03-06:GNBP2 suppresses tumor growth and cancer stem cell load of triple negative breast cancer by controlling STAT3 pathway

張瑾教授

天津醫科大學腫瘤醫院院長助理

中國天津乳腺癌防治研究中心常務副主任

天津醫科大學腫瘤醫院乳腺腫瘤三科科主任

中國抗癌協會乳腺癌專業委員會副主任委員

中國宋慶齡基金會腫瘤醫療及產學研聯盟副理事長

中國女醫師協會乳腺疾病研究中心副主任

天津市醫學會腫瘤分會副主任委員

（來源：《腫瘤瞭望》編輯部）