我國發布首個消化道微生態調節劑臨床應用共識

中華預防醫學會微生態學分會集學會30餘年在胃腸道微生態基礎及臨床應用研究之積累，組織微生態基礎研究專家?微生態製劑專家?微生態臨床應用專家經過多次論證，結合國內外相關文獻，首次制定中國消化道微生態調節劑臨床應用共識?

當機體受到年齡?環境?飲食?用藥等因素影響時，就會引起腸道微生態失衡，又稱為腸道菌群失衡，主要是指由於腸道菌群組成改變?細菌代謝活性變化或菌群在局部分布變化而引起的失衡狀態；表現為腸道菌群在種類?數量?比例?定位轉移(移位)和生物學特性上的變化?

對腸道微生態失衡的診斷根據主要包括：

(1)病史中具有能引起腸道微生態失衡的原發性疾病?

(2)有腸道微生態失衡的臨床表現，如：腹瀉?腹脹?腹痛?腹部不適等癥狀?

(3)有腸道微生態失衡的實驗室依據：

①糞便鏡檢球/桿菌比值(成人參考值為1∶3)?但正常參考值各家報道不一，有人建議採用康白標準(3∶7)?

②糞便菌群塗片或培養中，非正常細菌明顯增多，甚至占絕對優勢?

③李蘭娟院士實驗室用B/E值，糞便定量PCR檢測雙歧桿菌與腸桿菌DNA 拷貝數的對數比值(B/E值)<1?

④糞便細菌指紋圖譜等新技術檢測，明確腸道微生態改變?

微生態調節劑是在微生態學理論指導下所生產的一類能夠調節腸道微生態失衡，保持微生態平衡，提高宿主(人?動植物)健康水平或增進健康狀態的生理性活菌(微生物)製品?

目前國內外較為一致的意見是把微生態調節劑分成益生菌(probiotics)?益生元(prebiotics)和合生元(synbiotics)三部分?

益生菌所採用的菌種主要來源於宿主正常菌群中的生理性優勢細菌?非常駐的共生菌和生理性真菌三大類?

生理性細菌多為產乳酸性細菌，大致包括7個菌屬的上百個菌種；

非常駐的共生菌在宿主體內的佔位密度低，是具有一定免疫原性的兼性厭氧菌或需氧菌，它們可以是原籍菌群?外籍菌群或環境菌群如芽胞菌屬?梭菌屬等；

生理性真菌包括益生酵母?

衛生計生委批准應用於人體的益生菌主要有以下種類：

微生態調節劑的臨床應用1幽門螺桿菌相關性胃炎

隨著H .pylori耐葯率的增高和根除率的下降及胃內微生態的組成逐漸明確，益生菌的應用為根除H .pylori提供了新的思路?

有研究指出：某些微生態調節劑可以減輕或消除根除H .pylori治療導致的的副作用，布拉酵母菌可提高根除率，降低副作用，減少抗生素相關性腹瀉?某些乳酸桿菌及雙歧桿菌?酪酸梭菌等具有一定療效?

在非酒精性脂肪性肝病發病中起重要作用，在國內外研究中均發現調節腸道微生態有助於防治NAFLD?

動物研究發現，在NAFLD動物模型中添加益生菌VSL#3，可有效地改善胰島素抵抗，降低血清轉氨酶水平，減輕肝細胞脂肪變性?

在臨床研究中也證實，NAFLD 患者口服3個月複合益生菌VSL#3後，不僅血清轉氨酶顯著下降，血清TNF-α和脂質過氧化終產物亦有降低?

長雙歧桿菌可以降低NAFLD患者的TNF-α?CRP?AST?血清內毒素水平?保加利亞乳桿菌?嗜熱鏈球菌聯合使用可以顯著改善NAFLD患者ALT?AST?GGT水平?

雙歧桿菌三聯活菌膠囊也被證實可以降低患者ALT及γ-GT?

鼠李糖乳桿菌不僅可以改善成人非酒精性脂肪肝，而且可以使NAFLD患兒血清ALT 顯著下降，並且肝臟酶含量的改善獨立於體質指數和內臟脂肪含量?

此外，在體外的實驗還發現，鼠李糖乳桿菌具有降解膽固醇的作用，並且在動物模型中得到了驗證?

國內研究也發現，NASH患者服用益生菌Lepicol 6個月，血清AST水平和肝內甘油三酯含量較對照組顯著下降?枯草桿菌腸球菌二聯活菌膠囊治療NASH患者4周，患者治療前後血清內毒素?DAO?D-乳酸及ALT水平顯著降低?NASH 患者，口服雙歧桿菌三聯活菌膠囊3個月，肝功能指標?內毒素?DAO水平明顯下降，肝臟脂肪含量明顯減少?凝結芽胞桿菌治療NASH 患者3周內毒素?TNF-α?IL-6水平顯著降低?

肝硬化存在腸道微生態失衡及腸道細菌代謝改變，肝硬化又有諸多併發症，如內毒素血症?自發性細菌性腹膜炎?上消化道大出血?肝性腦病?肝腎綜合征?肝癌等?這些併發症的發生與腸道微生態失衡，腸道定植抗力下降，腸道細菌易位等有密切關係?腸道微生態失衡在肝病重型化方面起加速器作用?

3.1 微生態製劑在肝硬化腸源性內毒素血症中的應用

肝硬化患者常常伴有腸源性內毒血症，含腸道有益原籍菌(如雙歧桿菌?乳桿菌?腸球菌等)製得的微生態製劑的使用，可促使腸道內乳酸等代謝產物的產生，抑制致病菌的生長定植，提供維持腸道正常微生態平衡的厭氧條件，從而減少細菌移位及內毒素的生成?

對肝硬化腸源性內毒血症患者，推薦使用含雙歧桿菌?乳桿菌及腸球菌等製劑作為輔助治療?此外，乳果糖可促進雙歧桿菌和乳桿菌增殖，改善腸道營養環境，降低炎症因子，改善肝功能?

3.2 微生態製劑在肝硬化自發性腹膜炎中的應用

自發性細菌性腹膜炎是肝硬化失代償期的嚴重併發症和導致患者死亡的重要併發症之一?含有地衣芽胞桿菌的微生態製劑一方面通過消耗氧氣製造厭氧環境，促進雙歧桿菌?乳桿菌等腸道有益厭氧菌的生長，減少腸道毒素的吸收，同時促進免疫器官?組織的成熟，提高機體體液免疫和細胞免疫水平?此外，這種微生態製劑還可促進機體對營養物質的吸收，降低血氨，改善肝功能?

對肝硬化自發性腹膜炎患者，推薦使用地衣芽胞桿菌?雙歧桿菌?乳桿菌等作為輔助治療?

3.3 微生態製劑在肝硬化肝性腦病中的應用

腸源性毒性物質血氨和假性神經遞質引發的神經毒性作用被認為是肝性腦病的主要原因以酪酸菌為主要成分的微生態製劑能促進雙歧桿菌和乳桿菌的增殖，抑制腐敗菌的生長，通過減少氨類和吲哚物質的產生降低血氨和假性神經遞質水平，改善肝性腦病患者癥狀；此外，酪酸菌的代謝產物酪酸還可修復腸上皮細胞?

對肝硬化肝性腦病患者，推薦使用酪桿菌?雙歧桿菌?乳桿菌等作為輔助治療?

此外，乳果糖和水蘇糖可促進雙歧桿菌和乳桿菌成倍生長，減少吲哚等胺類物質，降低血氨水平，明顯改善肝性腦病的臨床癥狀?

乙肝慢加急性肝衰竭患者腸道微生物存在顯著的失衡，總體表現為整體多樣性和丰度顯著降低，腸桿菌科細菌等產內毒素的細菌?鏈球菌科等機會致病菌顯著的升高，內毒素血症進一步誘發的炎症反應可以促進慢加急性肝衰竭的進展?對失衡的腸道微生態的干預是治療慢加急性肝衰竭的一個重要的靶點?

調節腸道微生態，改善腸道微生態失衡，改善內毒素血症，有望在預防及延緩慢加急性肝衰竭的疾病進展中起輔助治療作用，以期降低慢加急性肝衰竭的病死率?

肝移植是治療肝衰竭等終末期肝病的有效治療方法?在肝移植動物及臨床研究方面，採用厭氧培養方法及分子生物學方法均證明移植受者存在腸道菌群失衡，突出表現為益生的雙歧桿菌?乳酸桿菌及柔嫩梭菌等顯著減少，而潛在致病的腸球菌屬?腸桿菌科細菌顯著增加?

肝移植臨床研究發現，肝移植受者術前服用益生菌 益生元可以顯著減少移植術後感染的發生率，縮短抗生素應用時間及住院時間?同樣，在生存時間長?恢復良好的肝移植受者顯示腸道菌群趨於恢復?因此，肝移植前後應用微生態製劑對減少肝移植後如感染等併發症有益，對減少移植後排異，促進恢復有明顯的益處?

抗生素相關性腹瀉(AAD)是指伴隨抗生素使用而發生的無法用其他原因解釋的腹瀉，其實是抗生素導致微生態失衡所致腹瀉?

國內外大量研究表明，使用益生菌能有效減少AAD發病率，目前治療AAD的益生菌主要包括雙歧桿菌?乳酸桿菌?酵母菌?鏈球菌?腸球菌?芽胞桿菌等?

有研究表明多數情況下單獨使用乳酸桿菌或聯合使用其他益生菌能有效減少AAD發病率?

然而，亦有不少研究認為益生菌對AAD預防和治療無明顯效果，可能與菌種的選擇?配伍?用量有關?

腸易激綜合征(IBS)是一組以腹部不適或腹痛伴有排便習慣改變為特徵的功能性腸病諸多研究發現，腸道微生態失衡可能與IBS癥狀的產生和持續有關，主要表現為腸道微生物定植抗力受損?大腸埃希菌和腸球菌屬數量增加?雙歧桿菌和乳桿菌數量減少等?

根據國內外相關報道，益生菌治療IBS整體有效，但個別報道認為療效不確定?益生菌改善IBS主要通過以下四個方面起作用：

(1)調節腸道菌群?

(2)改善腸黏膜屏障功能?

(3)調節腸道免疫功能?

(4)降低內臟高敏感性?

不同研究對於益生菌治療IBS的療效評價存在差異，《2011年WGO益生菌和益生元全球指南》指出，益生菌治療IBS可以緩解腹脹?胃腸脹氣，一些菌株還可以緩解疼痛，並可獲得整體緩解?所以根據患者的病情，選取針對性的益生菌製劑就顯得尤為重要?根據國內外的研究報道，盡量選取乳桿菌?雙歧桿菌等人體原籍菌較為安全有效，並且根據患者病情適當調整劑量，才能達到治療緩解IBS的目的?總之，益生菌可作為IBS治療的輔助手段，但作為主要治療藥物加以推薦還需要更充實的臨床依據?

炎症性腸病(IBD)包括潰瘍性結腸炎(UC)和克羅恩病(CD)?

IBD患者腸道中微生物種類與正常人有明顯差異?

臨床研究及薈萃分析顯示VSL#3在UC誘導緩解?維持治療?預防及治療術後貯袋炎方面起一定作用，維持治療與5-ASA療效相當?

另外，大腸埃希菌Nissle對UC也有相當於美沙拉嗪的療效?

國內研究表明枯草桿菌屎腸球菌二聯活菌?雙歧三聯活菌等也有確切療效?

糞菌移植是恢復腸道菌群的治療方法，對於治療炎症性腸病具有良好的應用前景?

目前推薦使用益生菌製劑作為輔助治療，治療CD的有效性則尚未定論?

腸道菌群作為重要的環境因素，可通過共代謝途徑，影響宿主的代謝表型，和大腸癌的發生具有一定的關聯性?

近年來，關於益生菌對大腸癌的防治有一些報道，認為益生菌防治大腸癌的機制主要為：

(1)改善腸道菌群，可使7α-脫羥基酶?β-葡萄糖醛酸酶?β-葡萄糖苷酶等致癌物失活?

(2)抑制腐敗菌和致病菌的生長?

(3)增強宿主免疫功能?

(4)抑制腫瘤細胞的增殖?

(5)抑制酪氨酸激酶信號轉導途徑?

體外實驗證實，青春型雙歧桿菌?植物乳桿菌?VSL#3?嗜熱鏈球菌和保加利亞乳桿菌均能抑制人結腸癌細胞株HT-29?SW480和Caco-2的增殖?

體內研究表明，以二甲基肼或氧化偶氮甲烷製備大鼠大腸癌模型，證實幹酪乳桿菌?嗜酸乳桿菌?嬰兒型雙歧桿菌?長雙歧桿菌?酪酸梭菌和聚酵素芽胞桿菌均能顯著減少大鼠腸道畸變隱窩的發生率?

多項臨床研究表明，對放化療或圍手術期患者口服雙歧桿菌?鼠李糖乳桿菌?植物乳桿菌?嗜酸乳桿菌等益生菌，能有效保護結腸癌術後腸屏障功能和降低術後感染性併發症發生率，並且口服益生菌還能夠起到降低大腸癌發病風險的作用?

腸道微生態失衡的防治原則主要包括：

(1)積極治療原發病，糾正可能的誘發因素，並減少使用?慎用引起腸道微生態失衡的藥物(制酸劑?免疫抑製劑?抗生素等)，同時關注引起微生態失衡的情況，處理好放化療?各種創傷?圍手術期的治療工作，防止腸道微生態失衡的發生?

(2)調整機體的免疫功能和營養不良狀態?對不能進食患者，腸道內營養，鼻飼以保持腸道微生態平衡十分重要，儘可能減少腸外營養，使用腸內營養對維持腸道微生態平衡起重要作用?

(3)合理應用微生態調節劑，可以單獨應用活菌製劑(推薦數種活菌聯合應用)或益生元製劑，也可活菌製劑 益生元製劑聯合應用?

10.1 胃腸道黏膜微生態屏障功能障礙及衰竭的診斷要點

診斷要點如下：

(1)胃腸道黏膜屏障功能障礙的診斷要點：

①進行性腹部脹氣，腸鳴音減弱，不能耐受飲料和食物的體征超過5d；

②胃腸蠕動消失；

③出現中毒性腸麻痹，有高度腹脹；

④應激性潰瘍，無結石性膽囊炎等?

(2)胃腸道黏膜屏障功能衰竭的診斷要點：

①有引起胃腸道功能衰竭的前提，如重症感染，休克?黃疸?燒傷?腦血管意外，大手術後，以及有肺?心?腦?腎?肝等器官功能衰竭的患者，出現上消化道出血，應高度警惕胃腸道功能衰竭的發生；

②疑有應激性出血，24h內失血超過800mL；

③經內窺鏡檢查確定胃黏膜有糜爛?潰瘍?出血；

④胃腸道本身的疾病和一些全身性疾病也可引起胃腸道功能衰竭，如胃腸道炎症?急性出血壞死性胰腺炎?高位腸瘺?短腸?中樞神經系統疾病?嚴重創傷?某些藥物因素等?

10.3 胃腸道黏膜微生態屏障功能障礙及衰竭的營養及微生態治療

胃腸道黏膜屏障功能障礙及衰竭的營養及微生態治療原則：

(1)嚴格把握禁食指征，儘可能採用腸內營養(EN)和/或經口營養補充(ONS)；

(2)腸內營養在初期的主要目的是維護和恢復胃腸道功能和腸道微生態，而不以滿足機體營養需要為核心目標，否則易加重腸道負擔，此時機體的營養需要可通過腸外營養(PN)途徑予以補充；

(3)腸內營養治療以漸進式?分階段?交叉推進為原則，包含三方面內容：劑型選擇由預消化製劑過度到整蛋白製劑；濃度由低到高；輸注速度由慢到快?腸內營養初始階段給予預消化製劑(氮源由氨基酸型或短肽型提供)，碳水化合物以糊精為主，忌大劑量葡萄糖或蔗糖的組方，使用低脂配方或加入部分的中鏈脂肪酸(MCT)，同時應有充足的卵磷脂乳化?熱量來源以碳水化合物為主；氮源漸進，如果使用動物蛋白，早期應該使用深度水解物，建議水解後蛋白肽的分子量低於10 000道爾頓以下，從而確保營養在小腸吸收的同時避免結腸富營養化導致的微生態惡化?建議原料盡量使用紅肉類去脂水解，便於治療傷口癒合及貧血；並且水解方法應該使用人類胰酶或者加熱水解，忌用其他工業酶；低濃度(0.5kcal/mL能量密度起始)，低流量(20~30mL/次或20~30mL/h)；請特別注意，短肽或短肽 氨基酸過度到整蛋白期間，需要評價消化功能的恢復情況；濃度和流量的推進須交叉進行；

(4)大劑量微生態調節劑衝擊治療，以預防腸黏膜屏障功能的惡化，促進腸道微生態的恢復?建議微生態調節劑口服劑量應達1010~1012CFU (菌落形成單位)以上，必要時配合微生態調節劑灌腸；如禁食狀態下更需使用微生態調節劑灌腸治療；

(5)添加益生元和合生元製劑可促進腸道微生態功能的恢復?益生元是指對雙歧桿菌等益生菌有促進作用的物質，如低聚糖?可溶性膳食纖維等?益生菌和益生元並存會起到協同作用，這樣的製劑稱為合生元?應注意的是，因益生元具有非消化性，易在腸道內形成高滲環境，誘發高滲性腹瀉，臨床根據患者大便次數調節劑量使用，一般每日大便次數在1~2次；

(6)腸內營養配方中添加適量(0.3~0.5g/kg·d)的谷氨醯胺可促進腸黏膜結構和功能的恢復；

(7)使用充足的維生素?礦物質和抗氧化劑可減少腸道缺血及再灌注損傷，促進腸道功能恢復?

糞菌移植(FMT)是指將健康者糞便中的功能菌群移植至患者胃腸道中，重建腸道微生態平衡，以治療特定腸道及腸道外疾病?

目前FMT明確適應證是：複發性難辨梭狀芽胞桿菌感染(CDI)?

國外另有報道，FMT 可治療炎症型腸病?腸易激綜合征?慢性疲勞綜合征?肥胖症?2型糖尿病等胃腸道和非胃腸道相關疾病?

內容整理自：中華預防醫學會微生態學分會，中國消化道微生態調節劑臨床應用共識（2016版），中國微生態學雜誌.2016.28(6):621-631.

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