抗高血壓藥物的聯合應用方案

抗高血壓藥物的聯合應用按照1991年全國高血壓抽樣調查的資料，我國高血壓人群血壓水平分布大約為：1級、2級和3級高血壓患病率分別為8.47%、3.1%和1.62%，1級高血壓中的亞組（140～149/90～94mmHg）患病率是7.48%；單純收縮壓性高血壓（ISH）的患病率是5.17%，其中的亞組（140～149/＜90mmHg）患病率為2.69%。由此可見，在高血壓患者中，血壓水平處於中、重度（2級、3級）高血壓的占高血壓患者總人數的1/3以上（35.78%）。根據美國預防、檢測、評估與治療高血壓全國聯合委員會第七次報告(JNC-7)的治療要求，對這些高血壓患者一開始就應該給予2種以上的降壓藥物。如果再加上1級高血壓患者中約有10%靠單一的抗高血壓藥物難以將血壓控制在理想水平，實際上，應用2種以上抗高血壓藥物治療的高血壓患者將近佔50%。2004年6月14日在法國巴黎召開的第14屆歐洲高血壓學會年會上公布的VALUE（the Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation）試驗給予人們最大的提示是：對高血壓伴有心血管高危險因素的患者，血壓儘早達標最重要。也就是說高血壓防治越早越好，血壓控制越接近理想水平越好。因此，合理地聯合應用抗高血壓藥物在高血壓的治療中極其重要。 1 聯合用藥的基本原則 聯合用藥是高血壓治療中常用的一種方法。合理的聯合用藥可以增強降壓的療效，減輕藥物的不良反應，使患者容易接受長期的藥物治療方案。而不合理的聯合用藥方法，往往會增加藥物的不良反應，使患者無法長期治療。在臨床應用中，聯合用藥應遵循以下原則： 1.1增加降壓療效：兩種以上的降壓藥合用應能夠增加降壓療效。血管緊張素轉換酶抑製劑（ACEI）與利尿劑、鈣拮抗劑（CCB）、α-受體阻滯劑合用均有良好的降壓效果，必要時也可與β-受體阻滯劑、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）合用；利尿劑是一種很好的聯合用藥的選擇，與各類抗高血壓藥物合用，都能更有效地增強降壓療效；CCB與ACEI，β-受體阻滯劑與CCB也都是臨床上最常用的搭配。 1.2抵消不良反應：兩種以上的降壓藥合用時要考慮到既能增加療效，又能消除藥物可能出現的不良反應。如CCB與ACEI合用，可明顯減少單用CCB引起的周圍水腫；β-受體阻滯劑與CCB合用，可以抑制CCB可能出現的反射性交感興奮的現象；ACEI和β-受體阻滯劑抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的活性，而CCB和利尿劑可激發RAAS的活性，這兩類藥物的聯合應用就比較合理。利尿劑使血鉀減少，而ACEI和ARB具有輕度的瀦鉀作用，是臨床上最常用的一種搭配。 1.3同類的藥物不合用：一般不主張同類藥物的聯合使用，如必要時可選擇雙氫吡啶類鈣拮抗劑與非雙氫吡啶類鈣拮抗劑合用，以增加協同降壓作用。選擇藥物還應注意藥物的化學成分，避免使用藥名不同，但化學成分相同的藥物。 1.4相同作用的藥物不合用：有些藥物雖然其化學結構不相同，但產生的藥理作用卻相仿，這樣的葯不要聯合應用。最常見的是β-受體阻滯劑與某些鈣離子拮抗劑如「緩釋維拉帕米」、「緩釋硫氮酮」，它們不是同類的降壓藥，但是都會抑制心臟的傳導；β-受體阻滯劑與中樞激動劑「可樂定」同時應用會造成心跳減慢，應予注意。 2 聯合用藥的藥物選擇 抗高血壓藥物聯合應用中，應用最廣泛的是利尿劑（圖1）。JNC- 7 推薦噻嗪類利尿劑為基礎的聯合用藥，該類利尿劑與ACEI和ARB都有良好的協同作用，如果3種以上降壓藥聯合應用，應包括一種利尿劑，否則很難達到理想的降壓效果。 ACEI可與任何一種抗高血壓藥物合用，與利尿劑、CCB、α-受體阻滯劑合用有良好的降壓效果，也可與β-受體阻滯劑、ARB合用。 CCB的降壓作用確切，尤其適合老年高血壓患者。大規模的臨床試驗已經證實，CCB能顯著減少腦卒中的發生率和死亡率。 臨床上常用以下幾種藥物搭配： 2.1利尿劑與ACEI合用：利尿劑能激活RAAS，從而使作用於RAAS的ACEI作用更明顯。ACEI能逆轉左心室肥厚，對心腎有保護作用，利尿劑能減少血容量，減輕心臟負擔，二者合用特別適用於伴有充血性心衰、左室肥厚和伴有糖尿病的患者。 2.2利尿劑與β-受體阻滯劑合用：利尿劑增加腎素分泌、升高血漿腎素活性的作用可被β-受體阻滯劑拮抗。利尿劑促進鈉排泄、減少血容量的作用可抵消β-受體阻滯劑縮血管及促腎瀦鈉的作用，增加降壓療效。由於這兩類藥物對血脂和血糖代謝均有一定的不良影響，還可引起性功能的障礙，所以不宜長期聯合應用。 2.3利尿劑與ARB合用：這兩類藥物互為補充，在降壓療效和不良反應的減少上都顯示出良好的作用。利尿劑降低血鉀、升高尿酸水平，而ARB能防止血鉀流失、降低尿酸水平，小劑量利尿劑與ARB合用是很好的配伍方法。 2.4利尿劑與CCB合用：CCB降壓療效主要體現在擴張血管方面，這種作用與患者的腎素-血管緊張素系統（RAS）狀態也有一定的關係，在對這種狀態反應低的患者（如老年人）中可能療效更好。CCB與利尿劑在藥理上雖無顯著的協同降壓作用，但利尿劑可減輕CCB引起的水鈉瀦留而造成水腫的現象。 2.5 CCB與ACEI合用：這兩類葯儘管作用機制不同，但都能降低心血管細胞內的鈣水平，除了降壓作用以外，具有保護靶器官、逆轉心血管重構、不影響糖和脂質代謝的特點，再加上其降壓的有效性和安全性，使這兩類藥物聯合應用非常廣泛。 2.6 CCB與ARB合用：近年來，ARB的發展很快，新型的製劑不斷出現，大大增加了臨床應用的選擇，CCB與ARB的聯合應用也得到了更多的機會。 2.7 CCB與β-受體阻滯劑合用：雙氫吡啶類CCB擴血管及輕度增加心輸出量的作用，不僅對降低血壓有直接的效果，而且能抵消β-受體阻滯劑的縮血管作用和降低心輸出量的影響，同時β-受體阻滯劑減慢心率的作用對某些CCB引起的心率加快有良好的拮抗作用。 2.8 α-受體阻滯劑與β-受體阻滯劑合用：α-受體阻滯劑與β-受體阻滯劑合用可使擴張血管作用加強，是臨床上常用的一組搭配。 3 固定劑量的復方製劑 1999年「世界衛生組織」和「國際高血壓協會」提出的治療指南，在提倡聯合降壓治療的優點時指出：最有效的藥物聯合治療是使用不同種類的藥物，以便產生相加的降壓作用，同時將限制血壓降低的代償機制降至最低程度。臨床上更多地進行抗高血壓藥物的聯合應用，促進了固定劑量的復方製劑的發展。 早在20世紀60年代，我國就已經開始復方降壓藥物的研製和應用。當時由於降壓藥物的限制和藥物不良反應的客觀情況，研製復方製劑的指導思想是小劑量、多成分、求平衡、講療效。我國第一個復方製劑「復方降壓片」由上海市高血壓研究所研製生產，成分除了具有降壓作用的利血平、雙肼達嗪、氫氯噻嗪以外，還有鎮靜劑、維生素和氯化鉀。以後在全國出現的各種復方製劑也都採用這種藥物的搭配。60年代後期，在中西醫結合思想的指導下，又將中西藥物合併，研製出一批具有我國特色的復方降壓藥物，具代表性的有「復方羅布麻片」、「珍菊降壓片」。直到20世紀80年代初才有了血管緊張素轉換酶抑製劑（ACEI）與利尿劑合用的「復方卡托普利片」。以後由於種種原因，再也沒有新的復方降壓製劑問世。綜觀我國復方降壓製劑，主要的選葯搭配是中樞作用藥與利尿劑（表1），而國外的復方降壓製劑起步比我們晚，藥物比我們新（表2）。 近年來，對復方降壓製劑的研究方興未艾，越來越熱門，新的藥物研究已著重於劑型的改進和製劑的更新，國外已進入新的給葯系統時代。與此同時，復方製劑的組成已經有了新的概念，不單純是幾種降壓藥物的合理搭配，而是考慮到整個心腦血管疾病的綜合治療。英國研製出一種新的復方製劑，包括1種降血脂葯、3種降壓藥、葉酸和阿斯匹林，用來治療高血壓、防治併發症。儘管這種藥物的效果需要得到臨床的驗證，但是給了我們很大的啟示，說明高血壓的防治並不是單純地降低血壓，而是要控制多重的心血管病危險因素，藥物治療的應用也是如此。我國自行生產的新一代復方降壓藥物已有不少正在進行臨床的驗證，上市應用的日子為期不遠。 表1 國內固定劑量的抗高血壓復方製劑（劑量單位：mg） 合用方法 固定復方的藥物搭配 商品名 中樞作用藥與利尿劑 利血平0.032，雙肼達嗪3.2,氫氯噻嗪3.2， 復方降壓片 異丙嗪2，利眠寧2，Vit B1 1， Vit B6 1， 泛酸鈣1， 氯化鉀30，三硅酸鎂30利血平0.15，氫氯噻嗪10，羅通定 5， 脈舒靜片 甲基橙皮甙10，氯化鉀30，Vit B6 10 利血平，雙肼達嗪，利眠寧，氯化鉀， 復方降壓素片 氫氯噻嗪，Vit B1，Vit B6 等 利血平0.1，利眠寧3，氨苯喋啶12.5， 復方降壓平片（北京 氫氯噻嗪12.5，雙肼達嗪12.5 降壓0號） 利血平 0.1，雙肼達嗪10，氫氯噻嗪12.5 降壓靜片(復方硫酸雙肼達嗪片) 利血平，胍乙啶，氫氯噻嗪，異丙嗪， 復方降壓膠囊 利眠寧，地巴唑， Vit B1， Vit B6等 利血平0.125，雙肼達嗪12.5， 復方利血平片 氫氯噻嗪12.5，氯化鉀100利血平0.03，雙肼達嗪 1，異丙嗪2， 維壓靜片 甲喹酮 2，氯喹2.5， 環戊甲噻嗪0.02， 蘆丁 5，Vit B1 1， Vit B6 1，氯化鉀30 去甲氧利血平0.25，甲氯噻嗪 5 復方地舍平片(降壓樂，安降樂) 可樂定0.0375，氫氯噻嗪12.5 及咖啡因， 復方催壓降片 苯巴比妥，煙酸，Vit C等 可樂定 0.033及氫氯噻嗪，葛根總黃酮等 安降片 可樂定0.075，降壓靈 4， 氫氯噻嗪 25， 復方可樂定(片，膠囊， 蘆丁20，Vit C 50，吡斯的明 30 膠丸) 可樂定0.015，雙肼達嗪 7，氫氯噻嗪 5 常葯降壓片 中樞作用藥與擴血管葯 利血平 0.1，雙肼達嗪10 安達血平(阿達芬) ACEI+利尿劑 卡托普利10，氫氯噻嗪6 復方卡托普利 α-阻滯劑+利尿劑 哌唑嗪 1，氫氯噻嗪 5 復哌嗪 利尿劑+利尿劑 氨苯喋啶 50，氫氯噻嗪 25 復方氨苯喋啶(利降平)阿米洛利2.5, 5，氫氯噻嗪25 復方阿米洛利片(武都力，蒙達清) 中西藥合劑 利血平0.04，雙肼達嗪4，夏天無250， 新降片 齊杞子根 5000，珍珠母 5000，車前子 2500 羅布麻煎劑乾粉 43.7，野菊花煎劑乾粉28.5， 復方羅布麻片 防己煎劑乾粉30.7，雙肼達嗪 1.6，胍生1.3，氫氯噻嗪1.6，Vit B1 0.5，Vit B6 0.5， 異丙嗪1.05，利眠寧 1，三硅酸鎂15， 泛酸鈣0.5 可樂定0.03，氫氯噻嗪 5，野菊花浸膏粉100， 珍菊降壓片(菊樂寧蘆丁20，珍珠層粉 100等 降壓片) 雙肼達嗪 4，心得安10，速尿5， 葛根醇提取 安速降壓片 物 25，利眠寧 25，氯化鉀 30，Vit B6 2， Vit B1 2，三硅酸鎂50 表2 國外固定劑量的抗高血壓復方製劑（劑量單位：mg） 合用方法 固定復方的藥物搭配 商品名 ACEI與 氨氯地平+鹽酸貝那普利（2.5/5，10.5/20，10/20） Lotrel 鈣拮抗劑（CCBs） 馬來酸依那普利+非洛地平(5/5) Lexxel 群多普利+維拉帕米(2/180，1/240，2/240，4/240) Tarka 地爾硫+馬來酸依那普利（120/5，180/5） Teczem ACEI與利尿劑 貝那普利+氫氯噻嗪(5/6.25，10/12.5，20/12.5，20/25) Lotensin HCT卡托普利+氫氯噻嗪(25/15，25/25，50/15，50/25) Capozide 馬來酸依那普利+氫氯噻嗪(5/12.5，10/25) Vaseretic 賴諾普利+氫氯噻嗪(10/12.5， 20/12.5，20/25) Prinzide 鹽酸莫西普利+氫氯噻嗪(7.5/12.5，15/25) Uniretic 鹽酸奎那普利+氫氯噻嗪(10/12.5，20/12.5，20/25) Accuretic 血管緊張素受體拮抗劑 坎地沙坦酯+氫氯噻嗪(16/12.5，32/12.5) ATacand HCTARBs）與利尿劑 甲磺酸依普沙坦+氫氯噻嗪(600/12.5，600/25) Teveten HCT 依貝沙坦+氫氯噻嗪(75/12.5，150/12.5，300/12.5) Avalide 氯沙坦鉀+氫氯噻嗪(50/12.5，100/12.5) HYZAAR 替米沙坦+氫氯噻嗪(40/12.5，80/12.5) Micardis HCT 纈沙坦+氫氯噻嗪(80/12.5，160/12.5) Diovan HCT β-受體阻滯劑與 阿替洛爾+氯噻酮(50/25，100/25) Tenoretic 利尿劑 富馬酸比索洛爾+氫氯噻嗪(2.5/6.25，5/6.25，10/6.25) Ziac 長效普萘洛爾+氫氯噻嗪(40/25，80/25) Inderide 酒石酸美托洛爾+氫氯噻嗪(50/25，100/25) Lopressor HCT 納多洛爾+氫氯噻嗪(40/5，80/5) Corzide馬來酸噻嗎洛爾+氫氯噻嗪(10/25) Timolid中樞作用藥與利尿劑 甲基多巴+氫氯噻嗪(250/15，250/25，500/30，500/50) Aldoril 利血平+氯噻嗪(0.125/250，0.25/500) Diupres利血平+氫氯噻嗪(0.125/25，0.125/50) Hydropres 利尿劑與利尿劑 鹽酸阿米洛利+氫氯噻嗪(5/50) Moduretic 螺內酯+氫氯噻嗪(25/25，50/50) Aldactone 氨苯蝶啶+氫氯噻嗪(37.5/25，50/25，75/50) Dyazide
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