肺癌生物治療的進展

　　肺癌是當今世界最主要的惡性腫瘤，且有80%的肺癌患者在確診時已屬晚期，失去了外科手術治療的機會，化學治療與放射治療儘管能提高緩解率與生存期，但仍不理想，晚期非小細胞肺癌患者化療的1年生存率僅為40%，而且由於化、放療的不良反應嚴重的影響患者的生活質量，急需開發新的治療藥物。近年來，隨著分子生物學及相應技術的發展，對肺癌的發生、發展與轉移的各個環節有了進一步的認識，生物治療尤其靶向治療已成了醫學界研究的熱點，它有別於手術、化療或放療，除了提高機體對肺癌的抗病能力外，並能針對肺癌發生、發展過程的不同環節進行治療，且藥物的毒副反應亦較小，有利於提高患者的生存質量。本文就肺癌的生物治療的一些進展作一綜述。

　　1 血管生成抑製劑

　　當癌腫增至1～2mm3時，必須賴以新生血管維持血液與氧氣的供應，血管生成抑製劑能阻止新生血管的形成，從而阻止肺癌的發展與轉移，目前已有30多種。

　　1.1 基質金屬蛋白酶（MMP）抑製劑 MMP能降解細胞外基質與血管基底膜，在腫瘤血管生成、轉移中起關鍵作用，尋找MMP抑製劑已成為抗腫瘤很有發展前景可一類藥物。其中新伐司他（neovastate），是從鯊魚軟骨中提取的天然MMP抑製劑，並有抗血管內皮細胞生長因子受體（VEGFR）的作用，為一多功能抗腫瘤血管生成藥。馬立馬司他（marimastat、BB2516）已完成了Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗。Bay12-9566，正在治療肺癌的臨床試驗。此外AG3340正在單葯或與紫杉醇/卡鉑聯合用於治療非小細胞肺癌（NSCLC）的臨床試驗。BMS-275291是一種新的廣譜的MMP抑製劑，在治療NSCLC時，與紫杉醇/卡鉑合用進行Ⅲ期臨床試驗。

　　1.2 腫瘤血管內皮生長因子（VEGF）抑製劑 VEGF是目前誘導腫瘤血管形成作用最強、最有特異性的生長因子，因此VEGF/VEGFR信號傳導通路是最有前途的靶點。貝伐珠單抗(bevacizumab)又稱阿瓦斯丁(Ava-Stin)，是一種基因工程單克隆抗體藥物，主要抑制VEGFR作用，已在美國上市。Su5416是一種有效VEGFR抑製劑，臨床證實對肝癌、NSCLC有效。干擾素γ是第一個用於臨床的血管生成抑製劑，主要通過抑制鹼性成纖維細胞生成因子（bFGF）。本類藥物還有Su6668、ED6474、angiozyme等，均處在臨床試驗階段。

　　1.3 直接作用腫瘤血管藥物 Vitaxin，是整合蛋白αvB3人源化單克隆抗體，靶向新生血管，抑制腫瘤生長與轉移。內皮抑素（endostatin）是血管生成抑制因子，特異性抑制內皮細胞增生。臨床試驗顯示對肺癌、乳腺癌有很好的療效。TNP-470是煙麴黴素衍生物，有強力抑制內皮細胞的生長，體內試驗證實有抑制bFGF誘導血管生成，有明顯抗腫瘤活性，與吉西他賓合用能提高生存期。

　　1.4 非特異性作用腫瘤血管的藥物 本類藥物經動物實驗證明有抗血管生成活性，但確切機制不明。沙利度胺（Thailidomid）又稱反應停，是20世紀50年代上市的一種鎮靜劑，但很快因致畸而停用。近年發現有抗血管生成活性，與卡鉑/紫杉醇治療晚期NSCLC已在Ⅲ期臨床試驗中。羧基氨基咪唑（CA1）是鈣拮抗劑，有抑制bFGF的促血管生成作用並能抑制腫瘤的轉移。本類藥物還有白介素12、舒拉明鈉（Suramin Sodium）、角鯊胺等。

　　1.5 細胞毒化療藥物 目前已證實有血管生成抑制作用的藥物有：長春新鹼、6mp、環磷醯胺、紫杉醇、喜樹鹼、抗代謝類化療藥物。

　　2 表皮生長因子受體（EGFR）抑製劑

　　EFGR也是目前研究最多的靶點。文獻報道43%～89%的肺癌患者存在EFGR過度表達，且提示腫瘤發展快，預後差。目前EGFR抑製劑主要有酪氨酸激酶抑製劑與人工合成的單克隆抗體。

　　2.1 酪氨酸酶抑製劑（TKI） 吉非替尼（Gefitinib），又稱易瑞沙（Iressa），是一種喹唑啉衍生物。主要作用於EGFR-TK跨膜受體細胞內的抑製劑，除TKI作用外，並能抑制腫瘤增生、浸潤與轉移。我國已於今年初上市，臨床研究證實：口服250mg/d，對化療失敗的NSCLC的緩解率超過40%，對個別體質差、年老者或有轉移灶者，均有較好的療效，且能提高生活質量，尤其對女性腺癌或肺泡細胞癌，85%患者癥狀緩解在10天之內。曾有1例晚期肺腺癌患者，化療後發生腦轉移，大量胸腔積液，入院後給予吸氧及每日口服易瑞沙250mg，1周後，腫塊明顯減小，呼吸困難改善，1個月後不需吸氧，且恢復全天工作。不良反應主要有皮疹及腹瀉。多個報告指出，與順鉑等化療藥物合用，不能提高肺癌的療效，因此主張易瑞沙可用於化療失敗的NSCLC患者。

　　厄洛替尼（erlotinib、Tarcva），是一種與吉非替尼類似的小分子TK抑製劑，已完成了對NSCLC的Ⅲ期臨床試驗，尤其對不吸煙的腺癌或肺泡細胞癌患者較敏感，而且能延長NSCLC的複發患者的生存期，目前主要用於晚期NSCLC的治療。

　　2.2 人工合成的單克隆抗體 群司珠單抗（Trastuzumab），又稱何塞停（Herceptin），是一種跨膜的人表皮生長因子受體2（HER2）的拮抗劑，在NSCLC的HER2的表達率為30%-66%，何塞停對HER2蛋白有高度親和力，能部分對抗HER2過度表達的作用，臨床研究結果表明對晚期NSCLC患者單劑有效，且與順鉑、諾維本、泰素聯合應用有協同作用。有效率21%～40%。尤其對HER2濃度高的療效更好。

　　西妥昔單抗（Cetuximab），是一種作用於EGFR胞外結合區的單克隆抗體，通過抑制TK的活化，抑制腫瘤細胞生長，且對放療有增效作用，西妥昔單抗聯合化療藥物對初治的轉移性NSCLC患者的緩解率為29%～53%。對難治性或複發性的NSCLC患者聯合多西他賽（docetaxel）緩解率為28%，高於多西他賽單葯的療效。曾有報告，西妥昔單抗聯合與氟胞嘧啶為主的化療藥物治療轉移性腫瘤的緩解率可高達81%。

　　3 生物反應調節劑

　　本類藥物是利用免疫或非免疫方法或製劑是最早用於惡性腫瘤的治療，包括自動免疫與被動免疫因子，除提高腫瘤患者的抗病能力及抑制腫瘤的增殖外，且可降低化療的不良反應。

　　3.1 干擾素（IFN） 是治療腫瘤常用藥物，α-IFN治療NSCLC，可獲得9%的緩解率，中位生存期為14個月。且對化療及放療有一定的增敏作用，尤其肺癌術後長期（>6個月）應用，有益於NSCLC I期根治術的長期生存率。

　　3.2 白介素2（IL-2） 常用於NSCLC患者的治療，可獲較長的生存期，術前注射IL-2可提高術後血淋巴細胞與T亞群細胞，常在術後3天淋巴細胞明顯升高，而CD3、CD4、CD4/CD8比率及NK細胞均於術後14天明顯升高，從而解釋術後應用rhIL-2者無病生存率較佳的原因。

　　3.3 胸腺肽α1（Tα1） 可促進T細胞成熟，增加抗原或有絲分裂原致敏T細胞。分泌γ-IFN、IL-2及IL-3等具有提高細胞免疫功能作用，且可直接抑制NSCLC細胞生長，同時有助於化療細胞免疫的降低及防止骨髓的毒性作用、提高存活率與無病生長期。

　　3.4 粒細胞集落刺激因子（G-CSF） 能促進骨髓血前體細胞進入周圍血液中，完善血液中粒細胞功能及增加數量，從而減少化療時粒細胞的降低，保護高劑量化療後的骨髓抑制，從而減少化療後的感染與抗生素的應用。

　　3.5 烏體林斯（草分支杆菌Fu36） 是一種滅活的草分支杆菌成分，有顯著增強特異性免疫功能，促進IL-2、TNF、γ-IFN等細胞因子的產生，增強NK細胞活性及刺激B細胞產生抗體，同時對肺癌細胞亦有抑制作用，其強度與劑量密切相關。

　　3.6 其他免疫多糖 包括多元甲素、裂襇菌多糖、葡聚糖、雲芝多糖、黃芪多糖、枸橘多糖、人蔘皂苷及靈芝中有效成分均有免疫調節作用。

　　4 中藥的抗癌作用

　　中藥及其有效成分的抗癌作用已取得很大的進展，中藥不但能提高免疫功能，而且可直接殺傷腫瘤細胞及誘導其凋亡，並能調節腫瘤細胞的信號傳導及逆轉多葯耐葯作用。目前已知有200種中藥具有抗癌作用。

　　4.1 直接抑制或殺傷腫瘤細胞 洋參多糖、靈芝中的MICLGS、綠茶中的表沒食子兒茶精-3沒食子酸均能抑制拓撲異構酶I、Ⅱ的活性，阻止腫瘤細胞DNA的合成，類似喜樹鹼的作用。冬凌草素、紫雲英提取液均有抑制腫瘤細胞DNA的合成作用，丹參中的Salvianl，人蔘皂苷Rg3、淫羊藿、絞股藍均可使大量癌細胞阻滯在G0期，使S期減少，阻止腫瘤的增殖。

　　4.2 調節細胞信號傳導 大蒜素、植物提取的甲二氫熊創木脂酸能提高細胞內cAMP的水平，通過PKT途徑及Ca2+的內流抑制癌細胞的增殖；黃酮類化合物除抑制酪氨酸激酶外，且能降低原癌基因ras與jun的水平。葫蘆素I能快速降低肺腺癌A549細胞中的磷酸酪氨酸水平，紫草素能降低EGFR及酪氨酸激酶水平，抑制腫瘤的生長。

　　4.3 促進細胞凋亡 人蔘皂苷、常青藤素、白藜蘆醇、吳茱萸鹼、淫羊藿苷、苦參鹼、大蒜素、大黃素、漢防己甲素等均有對腫瘤細胞的線粒體或端粒體酶活性的抑制，導致腫瘤細胞凋亡。另外黃芪多糖、苡米仁脂、刺五加總苷或多糖，山慈姑中的秋水仙醯胺、斑蝥素、鴉膽子等均有抗癌活性或促進癌細胞凋亡。

　　4.4 逆轉多葯耐葯的作用 由於耐葯導致肺癌化療的失敗，中藥有助逆轉多葯耐葯的作用，如人蔘皂苷R13與抗腫瘤葯競爭性結合P-GP，阻止藥物外流，番荔枝中的活性成分Bullatacin Atemoyacin-B，川芎嗪及漢防己均有抗耐葯的作用。同時已證實有20多種天然黃酮類可逆轉蒽類抗癌藥物的耐藥性，且有增效減毒作用。

　　目前有關抗癌的中藥注射劑有薏米仁提取的注射液-康來特，有提高調節免疫功能外，且能抑制腫瘤細胞的生長，對肺癌的治療有一定療效。由莪術提取物欖香烯製成的欖香烯乳注射液，在治療癌性胸腔積液取得較好的療效。另外有鴉膽子乳劑治療腫瘤腦轉移亦有一定的療效。

　　最近應用於臨床的艾迪注射液，成為腫瘤多靶點的治療葯，它由甲斑蝥素、刺五加多糖、黃芪皂苷、黃芪多糖、人蔘皂苷等精製而成。實驗證明：除提高免疫功能外，更重要的是有直接殺滅腫瘤細胞及導致腫瘤細胞凋亡，同時有抑制VEGF的表達，阻止腫瘤血管生成及逆轉多葯耐葯的作用，提高P-qp表達陽性耐葯的NSCLC患者的療效，且對骨髓有一定保護作用。臨床研究表明，艾迪注射液對中、晚期NSCLC患者改善癥狀，提高生活質量有很大幫助，且與化療藥物合用可減少毒副作用，能提高療效。

　　總之，中藥抗癌作用是多環節的，對改善癥狀、提高生活質量、延緩或抑制腫瘤的生長，延長生命期有獨特的效果。

　　5 癌基因治療

　　5.1 抑癌基因治療 抑癌基因又稱腫瘤抑制基因，它的丟失或突變將導致細胞的惡變，抑癌基因治療屬於一種基因替代療法，通過逆轉錄病毒將野生型P53基因導入腫瘤組織，使癌細胞凋亡而殺死腫瘤細胞，但對P53正常的肺癌無效。

　　5.2 反義基因治療 指基因封閉或基因滅活。通過反義核酸轉錄與翻譯，阻斷某些異常基因表達及細胞內異常信號傳導，使腫瘤細胞進入正常分化軌道或引起細胞凋亡，包括反義癌基因（如反義K-ras、反義C-erbBz及反義L-myc等），反義多葯耐葯基因及反義免疫抑制因子基因等，以反義癌基因治療較常用。

　　5.3 自殺基因治療 將葯敏感基因在細胞內表達後，使原來無毒或低毒藥物轉變為毒性產物而殺傷癌細胞。目前自殺基因有單純皰疹病毒胸苷激酶基因（HSV-TK）與細菌胞嘧啶脫氨酶基因。如將HSV-TK基因導入腫瘤細胞，可使無毒的環核苷丙氧鳥苷（GCV）治療殺死腫瘤細胞。細菌胞嘧啶脫氨酶基因，能將5氟胞嘧啶（5Fc）轉化為具有細胞毒與抗代謝特性的5氟腺嘧啶（5Fu），特異性殺傷腫瘤細胞，使癌體消退，而正常細胞不受損。

　　5.4 免疫基因治療 通過一定的方法或載體細胞因子基因導入腫瘤細胞或相應細胞，通過提高免疫系統對腫瘤細胞的識別，提高對腫瘤的抑制與殺傷能力，抑制腫瘤的生長與轉移。

　　5.5 多葯耐葯基因治療 將一些抗細胞毒藥物基因（MDR、DHFR）轉移到造血幹細胞，以降低化療藥物對骨髓的毒性，增加化療藥物的用量。如向造血幹細胞導入二氫葉酸還原酶（DHFR）基因，可使骨髓中正常的細胞獲得對氨甲喋呤（MTX）的抗藥性，增加MTX的用量，降低對腫瘤細胞的耐藥性，達到有效殺傷腫瘤細胞。

　　6 腫瘤疫苗

　　腫瘤疫苗是生物治療的重要方法，通過主動性免疫加強對腫瘤抗原的識別與自身免疫功能，發揮抗腫瘤的免疫作用，以減少癌細胞，防止複發與轉移，提高生存期及生活質量。

　　自20世紀80年代的自身腫瘤組織DNA疫苗到腫瘤多肽疫苗，由癌基因與抑癌基因突變蛋白的多肽特異性抗原的問世，推動了靶向腫瘤疫苗的研究，樹突狀細胞（DC）是目前發現功能最強的，唯一能刺激靜息T細胞的抗原提呈的細胞，已進入臨床試驗，且取得了令人鼓舞的效果。另外通過基因工程將細胞因子如IL-2、IL-4、TNF、INF-γ、GM-CSF基因導入腫瘤細胞製成基因工程疫苗，經臨床證實有肯定的療效，目前已將這些細胞因子導入DC，促進DC的免疫激發功能，將各種形式的疫苗，回輸體內激發抗腫瘤的免疫應答。

　　生物治療涉及範圍較廣，靶向治療在進一步探索中，由於生物治療起效緩慢，一般用於術後及微腫瘤階段，對NSCLC在無病時應用有助減少腫瘤的複發與轉移，而且一般不作一線用藥，多數主張與細胞毒藥聯合應用，對改善癥狀，減少不良反應，提高生活質量有獨特作用。

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