應用新型抗凝藥物患者的圍手術期管理

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【綜述】

近年來的隨機對照臨床試驗結果顯示，使用新型口服抗凝藥物（new oral anticoagulant, NOAC）在非瓣膜病心房纖顫（房顫）患者中預防腦卒中的療效不差於華法林，全因病死率降低，顱內出血和出血性腦卒中減少，且具有以下優點： ① 不需要常規監測凝血功能； ② 除特殊情況（肝腎功能衰竭、高齡和低體重等），一般治療人群不需調整劑量； ③ 口服後吸收快，血葯濃度快速達峰並發揮抗凝作用； ④ 半衰期短，停葯後抗凝作用消失快； ⑤ 不受食物藥物影響 。

1　NOAC介紹

1.1　達比加群

達比加群是現在唯一通過美國食品藥品監督局（FDA）批准的直接凝血酶抑製劑，經口服吸收後在體內轉化為具有直接抗凝活性，與凝血酶的纖維蛋白特異結合位點結合後，阻斷凝血途徑。具有起效快、療效確切、作用時間短並且可逆的優點。符合圍手術期需要抗凝藥物的要求 。

1.2　利伐沙班

利伐沙班是一種可逆性直接X因子抑製劑，能抑制凝血酶原轉化為凝血酶Xa因子抑製劑，能阻斷凝血瀑布的內源性、外源性途徑。一項房顫患者應用華法林和利伐沙班的多中心研究結果表明，利伐沙班可作為華法林的替代抗凝藥物，並且在降低致命的顱內出血併發症中優於華法林，但是在兩組患者的預防栓塞風險上差異沒有統計學意義 。

1.3　阿哌沙班

阿哌沙班是另一種高選擇性、可逆性直接X因子抑製劑。Easton等 研究評價了房顫患者分別使用阿哌沙班和華法林的抗凝效果。結果顯示，與華法林相比，阿哌沙班可降低已出現短暫性腦缺血發作患者的腦卒中和大出血發生率，降低患者病死率，雖然並不是全部差異有統計學意義，但是受益人群人數很大。

1.4　依杜沙班

依杜沙班是第3個通過FDA認證的直接X因子抑製劑。Giugliano等 研究顯示，60 mg的依杜沙班相對於華法林在房顫患者卒中和栓塞的預防中並沒有優勢。而且在肌酐清除率高於95 ml/min 的患者增加了缺血性卒中的風險，可能和高肌酐清除率降低血中有效藥物成分濃度有關

1.5　研究中的Xa因子抑製劑

Darexaban、Betrixaban、Nokxaban都處於不同的藥物研究階段，臨床研究較少。

孫秀波等 關於NOAC與華法林對比治療房顫的有效性和安全性的Meta分析納入 11 篇隨機對照研究，總計75 621 例患者。結果顯示NOAC的有效性及安全性均優於華法林，前景廣闊（表1）。

2　圍手術期NOAC的管理

2.1　患者自身情況及擇期手術出血風險評估

NOAC在患者體內的藥效受患者自身因素影響，主要包括：肝、腎功能異常、同時服用抗血小板藥物、肥胖或消瘦以及影響NOAC代謝的酶系統異常。目前尚無關於NOAC受年齡、肥胖和消瘦的數據。研究較多的是NOAC代謝受肝腎功能影響。圍手術期是否停用NOAC還和手術的種類有關，一般認為，像小的口腔科手術、皮膚科手術和眼科創傷小的手術出血風險較小，不需要停用NOAC 。內鏡治療、前列腺或膀胱活檢、起搏器植入和血管造影術屬於低出血風險手術。低出血風險手術中關於血管造影、起搏器植入方面的研究較多，但是研究結果不盡相同。其他的如神經外科手術、蛛網膜下腔穿刺、硬膜外穿刺、胸腔腹腔手術、大的整形外科手術、肝臟或腎臟活檢屬於高出血風險的手術 。

2.1.1　慢性腎損傷

腎功能損傷是房顫患者發生栓塞的有效預測指標，肌酐清除率<60 ml/min是房顫患者發生卒中和栓塞的獨立危險因素="" 。2015年ehra指南根據肌酐清除率的值，按不同藥物和出血情況，制定了noac="" 4種藥物的停葯時間指南（表2）="">

2.1.2　慢性肝功能損傷

除利伐沙班外，目前的文獻中其他NOAC被認為在輕微肝功能受損情況下，其代謝不受影響，大多數研究中，納入的患者都是肝功能Child-Pugh分級A~B級 。而單次劑量的利伐沙班在患有輕微肝損傷（B級）的患者中，可出現藥物清除率降低和藥效增強 。

2.2　新型抗凝藥物與麻醉方式的選擇

服用NOAC患者在手術中選擇全身麻醉直接影響較小，主要影響在於手術種類。椎管內麻醉和神經阻滯的患者則可能受服用NOAC藥物影響引起一些併發症，其中血腫發生率較正常人群增加。即使患者的血小板計數、血漿凝血酶原時間（prothrombin time, PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time, APTT）都正常，也不能完全認為區域麻醉是安全的 。椎管內麻醉屬於高出血風險操作 ，正常腎功能條件下，達比加群至少需要停用2 d，利伐沙班和阿哌沙班至少需要停用1 d，才可以進行硬膜外麻醉。歐洲麻醉指南指出，椎管內置管至少需要在最後一次服用達比加群34 h、阿哌沙班26~30 h或利伐沙班22~26 h後移除 。患者年齡增長，往往會伴隨肝、腎功能異常和服用藥物致使血漿藥物濃度增高，使椎管內操作出血風險增高。但是這方面的研究主要是來自年輕志願者的數據，目前還沒有老年患者的相關研究。專家共識推薦使用超聲引導下的區域麻醉及超聲引導下的導管移除。但目前也沒有證據支持超聲的使用在減少併發症方面具有顯著的優勢。

2.3　抗凝藥物及凝血功能檢測

關於NOAC的研究很多，但目前還沒有可準確檢測服用NOAC患者凝血功能狀態的獨立檢測手段。

圍手術期應用達比加群患者需行凝血功能檢測。一個關於應用達比加群房顫患者凝血功能檢測發現，通過液相色譜/質譜技術，血漿中遊離的達比加群水平與患者間接凝血酶抑製劑檢測（hemoclot trombin inhibitor, HTI）和蛇靜脈酶凝結時間（ecarin clotting time, ECT）有很高的相關度 。因此，HTI和ECT先對於標準的APTT、PT檢測更有價值。在另一個研究中，證明了APTT和TT與達比加群血葯濃度相關 。其中TT對達比加群的存在非常敏感，而APTT在判斷達比加群的濃度可否發揮抗凝中起到重要作用。這對於不能做HTI和ECT檢查時，患者圍手術期準備具有重要作用 。

利伐沙班和達比加群一樣，只有特殊情況下需要檢測凝血功能。經驗證PT與利伐沙班的血葯濃度線性相關，但是不同的利伐沙班劑型會導致PT數值差別較大，所以PT不可以作為利伐沙班的標準檢測 。抗Xa抗體顯色實驗可較準確反映利伐沙班的血葯濃度，但是並不能反映利伐沙班的活性狀態，且受取血時間影響較大 。所以圍手術期應用利伐沙班的檢測指標還並不確切。

PT、INR、APTT都不能作為阿哌沙班的有效檢測手段，在沒有其他檢測時，PT正常可作為阿哌沙班無活性的指標。標準化的抗Xa抗體顯色可作為阿哌沙班血葯濃度和藥物活性的有效檢測手段 （表3）。

2.4　出血處理及NOAC拮抗

患者出現出血時，首先要明確最後一次服用NOAC的時間。出血較輕微時，可以僅停用NOAC、口服活性炭、利尿加速排泄，必要時使用止血藥。出血較嚴重時可能需要外科干預、拮抗藥物，或者透析治療。2015年的指南中有詳細解釋 。

紅細胞、血小板和新鮮冰凍血漿是最早用於出血處理和逆轉NOAC的抗凝作用物，當出血嚴重時可加用凝血酶原複合物（prothrombin complex concentrates, PCC）。在服用達比加群和利伐沙班的健康志願者臨床藥物實驗中，PCC作為非特異性NOAC拮抗藥，可以使PT升高，加快血栓形成，但是不能恢復到正常水平 。在臨床數據回顧研究中，對於實際出血患者的療效並不確切，還可能增強凝血反應，增加血栓的風險 。

Idarucizumab是全球首個獲得美國FDA批准的NOAC達比加群特異性逆轉劑，是一種人源性單克隆抗體片段，在各項臨床研究中均顯示出良好的有效性和安全性 。Andexanet Alfa是一種人源的重組FXa變異體，通過對FXa 修飾後，其擁有與FXa 抑製劑和肝素-抗凝血酶複合物等表現出較高的親和性，從而起到促凝作用，其二期臨床實驗證實Andexanet Alfa可呈劑量依賴性逆轉利伐沙班 ，其三期臨床實驗還在進行中。Aripazine是一種水溶性小分子化合物，以非共價氫鍵結合的方式連接在口服凝血酶、FXa 抑製劑，以阻止它們發揮抗凝作用。其一期實驗證實了對利伐沙班和阿哌沙班逆轉的有效性，二、三期臨床實驗還在籌備中。

2.5　術後NOAC恢復使用

一旦血流動力學恢復穩定，應恢復使用NOAC，以預防血栓生成。但是沒有術後NOAC恢復使用的隊列研究。根據患者的出血和栓塞風險綜合評估，一般低出血風險的患者術後24 h恢復NOAC服用，高出血風險患者術後48~72 h恢復使用。如果患者術後不能服用NOAC，可使用低分子肝素替代治療。這些推薦基於藥品說明 。

3　結　論

NOAC因其起效迅速、半衰期短、食物藥物相互作用少、出血併發症少、無需頻繁監測INR，逐漸成為房顫患者的抗凝選擇。該類患者的圍手術期管理中，患者自身疾病、手術以及麻醉對圍手術期出血及栓塞的影響研究較多，但是服用藥物後的凝血功能及抗凝藥物的體內活性檢測尚無方便和準確的方法，使服用NOAC的患者圍手術期管理難度增加。同時，除達比加群有仍未上市的特異性拮抗藥Idarucizumab外，其他藥物的拮抗還依賴於新鮮冰凍血漿和PCC，患者圍手術期出血的處理及其效果還需要我們的關注和研究。

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