黎介壽：谷氨醯胺與腸道疾病

黎介壽：谷氨醯胺與腸道疾病

http://www.wjgnet.com/1009-3079/5/528.asp

屠偉峰,黎介壽.谷氨醯胺與腸道疾病.新消化病學雜誌, 1997;5(8):528-529

1 小腸移植

1.1 谷氨醯胺(Gln)與供體小腸的冷保存

供體小腸離體後保存的好壞是小腸移植成功與否的重要組成部分，其中供體小腸應選用什麼樣的保存液、什麼是保存液的最佳配方迄今尚不清楚. Sasaki等［1］在UW(university of wisconsin，UW)液基礎上，觀察了加入不同濃度的Gln(以等氮量的非必需氨基酸(NEAA)為相應對照組)冷保存液對Lew鼠供體小腸功能(冷保存時間均為18h)的影響，結果顯示正常Lew鼠葡萄糖吸收速率為(1.65μmol±0.29μmol)·cm2/h，明顯高於所有冷保存組. 單純UW液冷保存組葡萄糖吸收速率為0.47μmol±0.03μmol·cm2/h. UW+2% Gln或4% Gln冷保存組，葡萄糖吸收速率較其它冷保存組明顯升高(P＜0.05)，但兩組間無明顯差別. UW+1% NAEE和UW+1% Gln與單純UW組比較無明顯差別. 此外，還發現UW+4% NEAA冷保存組的葡萄糖速率明顯要高於單純UW組(P＜0.05)，

認為保存液中增加Gln可直接為小腸細胞提供氧化燃料，減輕了因保存不當所致的小腸粘膜損傷和萎縮；同時，Gln使小腸粘膜中谷胱苷肽合成增加間接保護腸粘膜免受缺血/再灌注損傷，認為保存液中增加2% Gln濃度最為適宜. 此外，保存液中高滲透濃度可能也有利於保護腸粘膜損傷和增加葡萄糖吸收.

1.2 小腸移植受體圍術期的營養支持

所有接受小腸移植(SBT)的受體無論在SBT前還是SBT後都必須依賴於靜脈內營養支持(total parenteral nutrition, TPN). SBT前接受TPN的主要目的是替代已失去消化、吸收功能的胃腸道途徑幫助患者提供足夠的氮量和非蛋白質熱卡，及有關特殊營養物質如維生素、電解質和微量元素，以維持生命、改善生活質量和身體健康狀況，為SBT成功手術創造最佳的受體條件. SBT後TPN除了上述功能外，還必須注意對移植腸功能的影響. 業已證實，TPN可引起腸粘膜萎縮和屏障功能的損害［1-4］，並隨時間延長而加重. 因此，如果SBT後繼續應用TPN不僅對受體剩餘腸道而且對移植小腸至少存在粘膜萎縮和屏障功能下降的危險. 而且這種危險性可因腹腔內供體腸異位移植(Thiry-Vella移植)、腸道連續性中斷及禁止腸道內營養物質、缺乏食物、食糜、胃酸、胰液、膽汁和胃腸道激素刺激而增加. 雖然這種小腸移植術式在發生危及生命的排斥反應時便於快速切除供體的腸，而保留受體腸道的連續性，但這種異位移植及腸連續性中斷的最大缺點是移植腸的粘膜萎縮和屏障功能的下降， 又可因TPN及TPN後腸道靜息，及缺乏食物、胃腸道激素等的刺激而加重［5].

已知Gln是腸粘膜上皮細胞的最為重要的氧化燃料，靜脈內或經腸道提供外源性Gln可明顯改善TPN及大手術、嚴重創傷、燒傷、內毒素血症、膿毒素後腸粘膜萎縮和屏障功能損害，降低腸腔內細菌和內毒素易位［6-10]. Frankel等［5］

採用鼠Thiry_Vella小腸移植模型，觀察了不同途徑提供外源性Gln對移植腸粘膜結構和功能的影響，結果顯示靜脈內輸注或經移植腸入口直接灌注Gln對移植腸粘膜生長和功能的促進作用無明顯差別，提供外源性Gln可明顯增加移植腸粘膜重量 、微絨毛高度和表面積，增加葡萄糖轉運和吸收，維持正常的腸粘膜上皮細胞的超微結構，建議SBT圍術期在實施TPN同時宜在靜脈內補充Gln.

1.3 移植腸的結構和功能變化

經熱缺血、冷缺血、移植腸系列手術及移植後血流再灌注損傷的供體腸植入受體後，除了受急、慢性排斥反應和宿主抗移植物病外，移植腸自身的粘膜結構和功能可發生明顯變 化，主要表現為以下二個方面：

①吸收功能的明顯下降，包括移植對葡萄糖、脂肪、D_木糖小分子物質及水、電解質、維生素等的吸收功能下降，以及對甘露醇、PEG-40的通透性增加［11-13］，其機制不很清楚，可能與移植腸失去神經支配［11-13］和缺血/再灌注損傷［13］有關.

②移植腸粘膜屏障功能障礙，具體表現為粘液分泌減少、腸腔內sIgA分泌減少，以及腸道和腸道相關的淋巴細胞和炎性細胞功能受損.除此之外，與腸道內正常菌群和微生態環境紊亂密切相關. 已證實移植腸因外科系列手術的損傷、環孢素和免疫抑製劑應用，加上缺乏食物、胃腸液、胃腸道激素的刺激和缺血/再灌注損傷極易導致移植腸內細菌生長、菌群失調、粘膜屏障功能損害，而引起腸道內細菌向腸系膜淋巴結和遠離臟器的易位［14，15］.

1.4 Gln對移植腸的影響

業已證實，Gln是腸道系統，尤其在應激狀態下既是腸粘膜上皮細胞的條件必需氨基酸，又是該細胞的主要呼吸燃料，也是該細胞合成多種生物大分子如嘌呤、嘧啶、核酸、蛋白質的重要氮和碳供體. 儘管有關Gln對移植腸粘膜結構和屏障功能的研究較少，但近來有研究表明無論從靜脈內輸注還是從移植腸入口直接灌注Gln，Gln可明顯增加移植腸葡萄糖的吸收［5,16］，亦可明顯增加移植腸粘膜重量、厚度、絨毛高度和表面積、加深隱窩深度、降低腸道內細菌向腸系膜淋巴和遠離臟器的易位和感染髮生率［15,17］，其機理不清楚，可能與下列因素有關［17］：

①Gln直接為移植腸上皮細胞提供氧化燃料和合成各種生物大分子所需的氮和碳骨架；

②促進腸粘膜淋巴組織分泌sIgA，降低腸道細菌對腸粘膜的附著和定植；

③支持腸道及相關淋巴組織的免疫功能，殺滅或減少腸道內易位至腸壁和腸系膜淋巴結組織的細菌；

④影響腸道菌群的構成，抑製革蘭陰性桿菌的過度生長、繁殖.

1.5 Gln與移植腸靜脈迴流術式

目前通常採用的移植腸靜脈迴流術式有兩種：即移植腸腸系膜靜脈-門靜脈吻合術(PPD)和移植腸腸系膜-腔靜脈吻合術(PCD). 兩者術式優缺點比較(表1). Gln雖有利於改善移植腸吸收功能，提供移植腸細胞的氧化燃料，增強腸粘膜屏障功能，但由於移植腸靜脈迴流術式不同，移植腸和靜脈血入體循環的途徑也不同，尤其PCD受體者的移植腸靜脈血不經肝臟解毒處理直接匯入體循環. 提供外源性Gln可使腸道內產NH3增加，正常生理情況下由腸系膜靜脈血迴流的血NH3入肝臟轉化成尿素而解毒，但PCD患者移植腸內產生的NH3直接經腔靜脈入體循環使血NH3升高. 後者不但可影響Gln的代謝和流動，而且還可直接影響移植腸功能的恢復. 這樣直接關係著小腸移植的成功與否，因此PCD腸移植受體不宜提供大劑量外源性Gln. 但有人證實［18］以等氮量方式提供Gln，並不會額外增加血氨的濃度，這提示在採用PCD術式的小腸移植受體，提供適量的Gln是有益的.

2 短腸綜合征

Allen等［19］對1例因先天性腹腔裂開發展成壞死性小腸結腸炎，後又因多次手術和腸切除而發展成短腸綜合征(short bowel syndrome, SBS)男性患兒，觀察了Gln的代謝和治療效應，患者在11個月時剩餘小腸35cm，末端迴腸約10cm. 因反流性小腸梗阻無法實施唯一一段小腸的腸道內營養，一直依賴於TPN維持生命. 直至3.5歲時，才從鼻胃管飼以要素飲食，但幾無消化吸收能力，每日水樣便明顯增加，多至3L以上，仍需每日給預TPN(含氮量0.24g/kg和非蛋白質熱卡49.8KCal/kg)支持，否則就可引起體重迅速下降. 使用了各種常規方法均未能使大便量減少和體重增加. Allen等［19］在TPN中試加了Gln(5g/d，同時減去等量非必需氨基酸)，共5周. 結果發現血中Gln恢復至正常水平，患者體重由12.6kg增至13.1kg，腸微絨毛上皮細胞和粘膜深部組織中非特異性炎症反應明顯減輕甚至消失，粘膜萎縮減輕，隱窩變深，雙糖酶活性增加，大便中碳水化合物和脂肪量明顯減少，但大便量無明顯變化.

作者認為短腸綜合症患者給予外源性Gln有利於小腸粘膜結構的恢復、粘膜屏障和吸收功能的恢復，有利於剩餘小腸功能發生適應性變化. 有關Gln在短腸綜合征患者中的應用還處於臨床摸索階段，大量實驗和臨床工作有待於進行深入的探索和研究.

3 放射性腸損傷

已證實腹部或盆腔或全身放療可導致機體免疫功能和胃腸道功能損傷［20］，兩者均可導致腸道細菌和內毒素移位而並發內毒素血症、膿毒症甚至MODS［21].

離子性放射治療可使組織直接產生自由基、損傷機體清除自由基的防禦體系如SOD、觸酶、谷胱苷肽過氧化酶活性下降和內源性抗氧化物如抗壞血酸、谷胱苷肽減少，導致體內自由基蓄積、使組織細胞膜和質膜發生脂質過氧化而損傷. 有人發現要素飲食可有效地保護或減輕放射性腸損傷［22］，可能與要素飲食維持腸組織中SOD、觸酶和谷胱苷肽過氧化酶活性和增加腸粘膜細胞中谷胱苷肽水平有關.

Klimberg等［23］觀察了預防性Gln支持對放射性腸粘膜損傷的保護作用，發現經腸道提供外源性Gln使鼠體重和空腸重量增加、腸粘膜絨毛數增多、絨毛高度和隱窩內有絲分裂細胞增殖率升高、粘膜潰瘍發生率下降，但對空腸粘膜蛋白質和DNA無明顯影響. Gln組腸系膜淋巴結細菌培養陽性率降低(37%與71%)，但尚無統計學意義.

作者認為預防性經腸道提供外源性Gln可有效地減輕小腸粘膜放射性損傷，並可促進受傷組織癒合. Karatzas等和Souba等［9］也證實給放療患者提供外源性Gln可有效地減輕腸粘膜放射性損傷、預防腸粘膜萎縮、絨毛變性、脫落，以維持腸粘膜完整性和降低腸道細菌和內毒素易位發生率.

McArdle等［20］在原有實驗基礎上，進一步觀察了腸道內普通要素飲食和富有Gln要素飲食對防治放射性腸粘膜損傷的影響，發現二種要素飲食都可改善放射性腸粘膜的損傷，增加腸粘膜絨毛高度.兩組間腸粘膜DNA和蛋白質含量也無明顯差別. 生理狀態下，普通要素飲食或富有Gln要素飲食均不影響黃嘌呤氧化酶、SOD、觸酶或谷胱苷肽氧化酶活性，但前者在腹部接受放射性照射後使上述四種酶升高(P＜0.002)， Gln支持並不影響這4種酶. 因此，作者認為如果這些酶在預防放射性腸粘膜損傷中起著重要作用的話，則未能發現經腸道提供外源性Gln有多大益處，與其它文獻報道不相一致［9,20,24］，這可能與要素飲食中所含成分如蛋白質水解程度和碳水化合物/脂肪比例和滲透濃度不同有關，有待於作更廣泛的實驗和臨床研究.

4 炎症性腸道病變

完整的腸粘膜上皮細胞和有關淋巴組織是機體防禦腸道內細菌和內毒素的重要屏障. 在炎症 性腸道疾病狀態如潰瘍性結腸炎、Crohn"s病，這種屏障功能明顯降低，而引起腸粘膜通透性增加，隨之導致腸腔內細菌和內毒素向血液、淋巴、鄰近組織及遠離臟器易位、內毒素血症、膿毒血症.。

Aoki等［25］發現潰瘍性結腸炎和Crohn"s病患者中，循環內毒素的水平明顯升高，並與炎症性疾病的嚴重程度密切相關.

業已證實Gln是快速分化細胞如腸道細胞、淋巴細胞的主要能量底物，缺乏Gln的營養支持可引起腸粘膜萎縮和屏障功能的損害，導致腸道內細菌和內毒素易位［25]. Fujita等［26］

以1.5%降解的λ-愛蘭苔膠(degrated λ-caarageenan)誘導潰瘍性結腸炎的豚鼠(guinapig)模型中，觀察了口服Gln對腸粘膜鳥苷酸脫羧酶(ornithine decarboxylase)活性和門靜脈血內毒素水平的影響，發現Gln可明顯降低門靜脈血內毒素水平(71.2ng/L與25.3ng/L，P＜0.01)，提示Gln對炎症性結腸病變可能有一定的保護作用.