【2016CCSC&ICC】余再新：新型抗凝藥物治療靜脈血栓栓塞症的臨床應用

06-05

作者：余再新(中南大學湘雅醫院)

　　靜脈血栓栓塞症(VTE)包括深靜脈血栓（DVT）和肺動脈血栓栓塞症（PTE）。
　　靜脈血栓栓塞症（Venous thromboembolism，VTE）包括深靜脈血（deep vein Thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）。既往認為靜脈血栓栓塞症發病率不高，隨著對該類疾病認識的深入和診斷手段的提高，現在的證據顯示在急性心血管疾病中，靜脈血栓栓塞症的發病率排名第三，僅次於冠心病和腦卒中。

　　普通人群中靜脈血栓發病率是1~3/1000,主要表現為下肢深靜脈血栓形成和肺栓塞,有少數患者可發生於上肢深靜脈、視網膜、腦竇、肝靜脈或者腸系膜靜脈。下肢深靜脈血栓首次發生後,除了有很高的病死率之外,也可以導致存活患者持續存在嚴重慢性併發症:靜脈瓣功能不全和慢性肺動脈高壓,發生率可以高達20％。最新研究表明,全球每年確診的肺栓塞和深靜脈血栓形成患者約數百萬人。美國致死性和非致死癥狀性VTE發生例數每年為65－90萬,其中約33％發生死亡；其餘為非致死性VTE，其中63％的患者為DVT，37％的患者為PTE。在致死性病例中,約 60％的患者被漏診,只有7％的患者得到及時與正確的診斷和治療。

　　對於靜脈血栓栓塞症的治療，美國胸科醫師學會（ACCP）於2016年1月在《CHEST》雜誌發布了第十版靜脈血栓栓塞（VTE）抗栓治療指南（ACCP-10），針對深靜脈血栓（DVT）及肺動脈栓塞（PE）的抗栓治療進行闡述，並分別給出了推薦等級和證據級別，特別是針對新型口服抗凝藥物，新版指南更新了12條推薦意見，新增了3條推薦意見，反映了靜脈血栓栓塞抗栓領域的最新進展。

　　總的來說，對於診斷明確且沒有禁忌症的急性靜脈血栓栓塞症患者應該儘早給予抗凝治療，早期抗凝減少早期死亡、預防複發或減少致死性VTE。急性期前5-10天治療包括胃腸外給葯：肝素、低分子肝素或磺噠肝葵鈉。最開始可使用普通肝素，予2000～5000IU或按80 IU/kg靜脈注射，繼之以18 IU/kg-1·h-1持續靜脈滴注。開始治療最初24小時內需每4～6小時測定部分凝血活酶時間(APTT)1次，並根據該測定值調整肝素鈉的劑量，使APTT維持於正常值的1.5～2.5倍。治療達到穩定水平後改為每日測定1次。使用普通肝素的優點是容易調整劑量；方便中和過量的肝素；尤其適用的對象：溶栓治療的患者；肌酐清除率＜ 30 mL/min；肥胖患者。也可以低分子肝素100u／kg，Q12h，皮下注射，或皮下注射磺噠肝葵鈉。因為抗凝治療的療程至少三個月，如果後續抗凝使用華法林，則華法林應與上述藥物重疊3-5天，因為華法林是雙香豆素衍生物，在試管內無抗凝血作用，即不參與體外抗凝血；主要在肝臟微粒體內抑制Vit K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，但作用發生緩慢，最大效應在3-5d內產生。Vit K能促使凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的氨基末端谷氨酸羧基化轉變成γ-羧基谷氨酸，促進這些凝血因子結合到磷脂表面，加速血液凝固。華法林通過抑制維生素K環氧化物還原酶的活性從而阻斷維生素KH2的生成，進而抑制凝血因子的γ-羧基化作用；它也可以抑制抗凝蛋白C和S的羧基化。華法林的抗凝效果受很多藥物和食物的影響，需要3-4周監測一次凝血功能，把INR控制在2-3這個範圍，所以很不方便。但如果是妊娠患者，則不宜使用華法林，可能導致胎兒畸形，則可繼續使用低分子肝素皮下注射。其他抗凝藥物包括新型口服抗凝藥物均可通過胎盤，故不能使用。

新型口服抗凝葯主要作用於凝血途徑中活化的Ⅹ因子（利伐沙班、依度沙班和阿哌沙班）或活化的Ⅱ因子（達比加群）。最近有四項大規模的臨床研究證實新型口服抗凝藥物在有效性方面和華法林相當，而在出血風險尤其是顱內出血風險上，新型口服抗凝葯的安全性優於華法林；而且患者口服更加方便，不需要監測INR。儘管有間接證據表明，阿哌沙班出血風險低於其他新型口服抗凝葯，但是目前在新型口服抗凝藥物推薦的優先性上不做區別。新型口服抗凝藥物的使用方法：達比加群（150mg Bid）；依度沙班（60 mg Qd; 肌酐清除率 30–50 ml/min 體重 <60 kg，30 mg Qd）；利伐沙班(前3周15 mg Bid. 以後 20 mg Qd）；阿哌沙班（前7天10 mg Bid，以後 5 mg Bid）。

　　對於新型口服抗凝藥物與華法林的選擇原則：（1）不合併腫瘤的VTE患者，建議前3個月及以後使用達比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班，優於使用維生素K拮抗劑；更優於使用低分子肝素。（2）新指南認為，未合併腫瘤的VTE患者，其血栓複發風險較低，選擇華法林相對於低分子肝素，療效相似卻更加經濟、方便。（3）合併腫瘤的VTE患者，建議使用低分子肝素，優於使用華法林或達比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班。（4）合併腫瘤的VTE患者，低分子肝素在降低血栓複發風險方面更加有效和可靠，且便於控制和管理。

　　注意事項：（1）肝臟疾病伴凝血功能障礙者，新型口服抗凝葯禁忌使用；同時會有INR值異常，造成華法林劑量調整困難，所以推薦使用低分子肝素。（2）腎實質損害，肌酐清除率<30ml/min的患者推薦使用華法林，新型口服抗凝葯和低分子肝素對嚴重腎功能不全者禁用；在腎功能損害的其他不同階段，如果使用新型口服抗凝葯，需調整的劑量。（3）對於冠心病合併VTE患者，達比加群較華法林更易出現冠脈事件，其他新型口服抗凝藥物（NOAC）沒有，所以可以使用華法林、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班；抗凝同時盡量避免使用抗血小板藥物，因為可能增加出血風險。（4）對於消化不良或有消化道出血史的VTE患者，推薦使用華法林、阿哌沙班。因為達比加群可能引起消化不良；達比加群，利伐沙班，依度沙班可能增加胃腸道出血風險。