【熱點文章】夏雲龍談：新型口服抗凝藥物相關性出血的處理策略現狀

作者:夏雲龍(大連醫科大學附屬第一醫院) 鄭晶(大連醫科大學附屬第一醫院)

新型口服抗凝藥物（Novel Oral Anticoagulants，NOACs）包括直接凝血酶抑製劑（達比加群）和直接Xa因子抑製劑（利伐沙班、阿哌沙班），因其具有起效快、半衰期短、藥物間相互作用少、葯代動力學清晰、個體差異小等優點而受到廣泛關注。各個多中心大規模臨床研究均證實NOACs較抗血小板藥物和VitK拮抗劑（VKAs）等傳統抗凝藥物，能更有效地預防非瓣膜病房顫患者卒中及系統血栓形成，同時顯著降低出血風險，尤其是關鍵部位出血、致死性出血和顱內出血。美國、歐洲、加拿大等地已經相繼批准相關藥物用於臨床卒中及系統血栓形成的預防。然而，儘管此類藥物安全性顯著提高，臨床仍存在一定的出血事件，且目前尚無可靠的預測指標，亦缺乏確切的特異性處理策略。本文以達比加群、利伐沙班和阿哌沙班為代表，介紹目前 NOACs的臨床應用、出血風險和監測指標以及出血處理策略。

一．NOACs的藥物代謝動力學及影響因素

（一）直接凝血酶抑製劑

達比加群（Dabigatran）是一類非肽類直接凝血酶抑製劑，其前體達比加群酯經胃腸吸收後迅速轉化成達比加群，通過作用凝血酶的纖維蛋白特異性結合位點，阻止纖維蛋白原裂解成纖維蛋白，從而阻斷凝血瀑布網路的最後環節，抑制血栓形成。口服吸收後1.25-3h達血葯濃度峰值，半衰期12-14h，主要經腎臟（80％）代謝[1]。達比加群的藥物活性低於利伐沙班，故目前臨床研究推薦的治療劑量較高（110mg bid或150mg bid）[2]，同時因其蛋白結合率低，藥物間相互作用比較：VKAs＜利伐沙班＜阿哌沙班＜達比加群[3]。

（二）直接Xa因子抑製劑

利伐沙班（Rivaroxaban）能高度選擇性和競爭性地結合遊離或結合Xa因子從而抑制其活性，阻斷凝血酶原轉換成凝血酶，抑制血栓形成。經胃腸吸收後，2-4h達血葯濃度峰值，半衰期9-13h，大部分經腎臟代謝（66％）[4]。阿哌沙班（Apixaban）則通過與遊離或結合Xa因子活性位點可逆性結合而抑制其活性。經胃腸吸收後，1-3h達血葯濃度峰值，半衰期10-14h，部分經腎臟代謝（25％） [5]。兩者均具較高的血漿蛋白結合率[5,6]。Xa因子抑製劑作為CYP3A4酶的底物，當肝功受損或聯合應用CYP3A4酶抑製劑時，因謹慎其血葯濃度升高[7]。Br J Clin根據Child-Pugh分級，入選輕、中、重度肝損害的患者行非隨機非盲法研究，發現輕度肝損害對利伐沙班的藥效學和葯代學無明顯影響，而中度以上肝損害可致藥物清除率下降，凝血酶原時間（Prothrombin Time，PT）延長[8]。J Clin等人入選34例房顫患者，以PT和血葯濃度作監測指標，分析年齡和性別對利伐沙班的藥效學和葯代學影響，發現利伐沙班治療劑量（10mg qd）下，性別和年齡均不作為影響利伐沙班葯代學和藥效學的獨立因素[9]。Frost C等人以血葯濃度和常規凝血試驗作監測指標，研究得出應用單劑量阿哌沙班的葯代學受日常食物的影響小[10]。

二．NOACs的臨床應用

（一）房顫患者的卒中預防

房顫治療的一大重點即積極抗凝，預防卒中及系統血栓形成。RE-LY研究針對至少具1項卒中危險因素的房顫患者，平均隨訪2年，發現達比加群低劑量組（110mg bid）終點事件（卒中或系統血栓形成）發生率與華法林相當，但大出血發生率低；而達比加群高劑量組（150mg bid）終點事件發生率則顯著低于于華法林，但大出血風險相當，證實了達比加群預防房顫卒中的有效性和安全性[2]。根據此項研究結果，美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）於2010年10月批准其上市。 2011年AHA/ACCF/HRS聯合更新的《心房顫動患者管理指南》，推薦達比加群作為房顫卒中及系統血栓形成的預防用藥。

ROCKET AF研究則針對至少具2項卒中危險因素的房顫患者，發現較華法林組，利伐沙班組終點事件發生率和出血性卒中發生率顯著降低，而大出血和臨床相關非大出血的發生率則相當，其中關鍵部位出血、致死性出血及顱內出血顯著降低 [11]。AVERROES研究比較了阿哌沙班和阿司匹林對具至少1項卒中危險因素房顫患者的抗凝效果，發現阿哌沙班組主要終點事件的年發生率顯著低於阿司匹林組（1.6％ vs 3.7％，P＞0.001），而大出血的發生率則兩組相當 [12]。ARISTOTLE研究則比較發現應用阿哌沙班主要終點事件的年發生率亦顯著低於華法林（1.27％ vs 1.60％，P=0.01）；此外，其大出血風險較華法林顯著降低31％（P＞0.001）；全因死亡風險降低11％（P=0.047）[13]。

（二）急性冠脈綜合征患者預防進一步缺血事件

ATLAS-ACS 2-TIMI研究分析了ACS患者應用利伐沙班的有效性和安全性。較安慰劑，利伐沙班能顯著降低ACS患者心血管死亡、心梗死亡和卒中的風險，同時提高了大出血（2.1％ vs 0.6％，P＞0.001）和顱內出血（0.6％ vs 0.2％，P=0.009）的風險，但致死性出血無明顯差異（P=0.66）[14]。來自PubMed資料庫和相關重大會議的數據整理顯示，抗凝治療過程中，達比加群較利伐沙班，MI/ACS的發生率較高，而大出血和全因死亡率則相當[15]，提示Xa因子抑製劑致MI/ACS風險較低，為臨床抗凝藥物的選擇提供了指導。但Gopalakrishnan等人同時指出，在急性冠脈綜合征（Acute Coronary Syndrome，ACS）的治療中，中重度肝損害患者需禁用利伐沙班[16]。

（三）心臟及骨外科手術圍手術期的抗凝治療

圍手術期如何權衡抗凝和預防出血，對臨床治療是一大挑戰。Nin T等人入選日本國內行房顫射頻消融術的患者，術前隨機分成達比加群組和華法林組，術前1天停葯，術後確定無穿刺點再出血後再應用。結果較華法林組，達比加群組靜脈穿刺點出血風險顯著降低（20％ vs 44％，P=0.013）、D-二聚體下降更明顯，且用藥時間顯著縮短，因此得出達比加群在權衡圍手術期出血風險和抗凝治療上顯著優於華法林，且大大縮短了用藥時間[17]。

多項臨床研究證實，全髖、膝關節置換術後應用利伐沙班能更有效預防遠期同/對側深靜脈血栓形成、肺栓塞等全因死亡風險，同時能更有效控制術後短期內出血風險[18,19,20]。較低分子肝素，利伐沙班能降低骨科術後30天內傷口合併症（如感染、出血、傷口破裂）的發生率（2.81％ vs 3.85％，OR=0.72）[21]。

（四）其他應用

除房顫、介入/外科術後等血栓高風險事件外，接受化療的腫瘤患者也是血栓形成的高危人群。一項II期臨床試驗旨在探討，腫瘤患者應用各階梯劑量阿哌沙班預防血栓的可行性和耐受性，主要終點事件定為大出血或臨床相關性出血，次級終點事件定為深靜脈血栓形成和藥物不良反應[22]。待進一步臨床數據以證實其作用。

三．NOACs相關性出血

抗凝治療的最主要併發症即為出血，尤其是嚴重出血、關鍵部位出血和致死性出血。儘管實驗室試驗和部分臨床研究顯示NOACs的出血風險大大降低，但RE-LY試驗顯示，達比加群高劑量組較達比加群低劑量組出血風險增加了0.4％，ROCKET AF研究中利伐沙班大出血及臨床相關非大出血事件的年發生率達14.9％，AVERROES研究和ARISTOTLE研究中阿哌沙班的出血事件年發生率則分別達4.5％和2.13％。2011年11月，EudraVigilance資料庫報道了全球範圍內256例口服達比加群後發生致死性/嚴重出血事件[23]。應用至今，各地也相繼報道NOACs相關性出血事件，甚至是致死性顱內出血和嚴重性消化道出血[24,25,26]。因此，儘管出現風險較低，NOACs出血後的相關處理策略仍十分重要。但目前臨床尚缺乏NOACs相關性出血的有效預測指標和確切處理方案。

（一）影響因素

較傳統抗凝藥物，NOACs葯代學清晰、個體差異少，且食物/藥物間相互作用少。如前文提及，影響NOACs葯代學的相關因素均能引起其生物利用度、活性、機體清除率等改變，而影響出血風險。對於主要經腎臟代謝的達比加群（80％）和利伐沙班（66％），患者腎功狀況對藥物葯代學其重要影響，而對阿哌沙班則影響較小。同時，患者自身因素（如年齡、性別、基礎疾病等）對藥物耐受性的影響也引起臨床醫師的高度重視。相關研究證實不同HAS-BLED分值的各組患者間差異明顯，HAS-BLED≧3分的患者較1-2分患者，應用阿哌沙班其顱內出血風險更高（P=0.0604）[27]。而CHADS2不同分值的各組間則無顯著差異[27,28]。同時，藥物劑量選擇、藥物間相互作用等也影響著NOACs相關性出血風險。Hartter S等人研究發現P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）抑製劑–維拉帕米（異搏定）的不同給藥方式和劑量對達比加群生物利用度的影響存在差異，在單劑量達比加群給葯前1h應用異搏定，能使濃度曲線下面積和最大血葯濃度分別提高143％和179％，而兩者同時給葯則使上訴兩項指標分別下降71％和91％[29]。，Grillo JA等人研究發現紅霉素（P-gp和CYP3A4抑製劑）能影響利伐沙班的葯代學，同時存在腎功損害時，影響更加顯著[30]。

（二）監測指標

常規凝血試驗對研究NOACs具有局限性。改進後的監測方法和分析手段能提高可靠性和準確性，但應用受限。臨床目前多採用直接血葯濃度檢測（計算血葯濃度曲線下面積和最大血葯濃度來監測其抗凝作用和出血風險[31,32]。

針對直接凝血酶抑製劑–達比加群，凝血酶凝固時間（Thrombin Clotting Time，TCT）值與達比加群濃度呈線性相關，故可作為檢測達比加群藥效的最可靠指標，但因其在超出正常範圍時上升迅速故不作為常規檢測指標[33]。多項臨床研究達比加群能延長部分活化凝血酶時間（Activated Partial Thromboplastin Time，APTT）[34,35]，但其值受檢測試劑的影響，故準確度和可重複性不高。內源性凝血酶潛能（Endogenous Thrombin Time，ETP）和D-二聚體等血液抗凝狀態指標可預測血栓形成[17,36]。針對Xa因子抑製劑 ，Molenaar PJ等人在健康志願者體外血漿中加入利伐沙班，檢測對比各樣本中的凝血酶原時間（Prothrombin Time,PT）、APTT、ETP和抗Xa因子活性，得出PT可作為利伐沙班監測的敏感指標，而抗Xa因子活性試劑可監測其血葯濃度[37]。

（三）處理策略

一旦出現NOACs相關性出血或緊急情況（如：緊急手術/介入治療）時，需快速糾正NOACs的抗凝作用，但有別於傳統抗凝藥物，臨床上尚無針對凝血酶抑製劑和Xa因子抑製劑的特異性解毒劑。目前經相關動物模型及體外血漿試驗證實的處理手段多為非特異性止血方案，其針對性仍十分欠缺：

1. 積極停葯 NOACs較傳統抗凝葯半衰期短，有學者認為少量出血且腎功正常的患者，停葯或延長下次用藥間期即能有效控制其抗凝作用。Koscielny J等人通過對促凝血酶原激酶時間和Xa因子檢測試劑的監測，得出肝腎功正常患者於手術前20-30h停用利伐沙班，能較好權衡出血與抗凝風險。而合併肝腎功損害和出血高危因素時，相關臨床研究則建議停葯時間延長至2-4天或2-6天[38]。

2. 補充凝血酶或凝血因子 市售的四成分凝血酶原複合物（Prothrombin Complex Concentrates,PCC）含II、VII、IX和X因子及少量其他血漿蛋白，補充關鍵凝血酶的同時，能促進內源性Xa因子和IIa因子及其他蛋白酶的合成。對應用達比加群的小鼠誘導顱內出血模型，而後予不同止血措施，發現大劑量四成分PCC能降低其顱內出血風險和24h死亡率，且呈濃度相關[39]。研究顯示，其大劑量應用能逆轉健康患者體內利伐沙班引起的PT延長，但不能糾正達比加群引起的APTT延長[40]。活化PCC是經加工而激活的凝血酶複合物。在來自單一服用利伐沙班或達比加群以及在此基礎上加用阿哌沙班的健康供體體外血漿實驗中，小劑量（75-80U/kg）的活化PCC就能糾正凝血酶生成的相關參數[41]。但對致死性出血，尚無臨床數據支持PCC解毒的有效性。

Hsia CC等人對非血友病患者應用重組活性VII因子進行薈萃分析，結果證實較安慰劑，治療劑量的重組活性VII因子可減少患者出血時的輸血機會，降低死亡率，但同時增加了動脈血栓栓塞風險（4.5vs2.0％）[42]。相關臨床病例報道顯示，重組活性VIII因子能有效控制NOACs相關性消化道出血[43]。Marlu R等人分別嚮應用利伐沙班、達比加群的體外血漿中加入不同濃度的PCC、重組活性VIIa因子或活化PCC，檢測其藥物清除率，發現PCC能扭轉AUC，重組活性VIIa因子能緩解藥代動力學參數，而aPCC能改善血葯濃度和相關凝血指標[36]。

新鮮冰凍血漿內含部分凝血因子和少量其他血漿蛋白，臨床用於治療肝病、凝血異常、瀰漫性血管內凝血等。Zhou W等人予小鼠不同劑量的利伐沙班，監測血葯濃度、凝血參數和凝血因子活性，誘導顱內出血模型，而後分別給予鹽水、PCC（100U/kg）、小鼠新鮮冰凍血漿（200ul）和重組人VIIa因子（1mg/kg），24h後檢測相關凝血參數，並通過腦冰凍切片測血腫大小來評級療效，結果顯示PCC、FFP和aVIIa均能抑制繼續出血，但均不能完全扭轉凝血酶原時間[39]。相關臨床病例報道，FFP能有效預防和治療NOACs相關性消化道出血[44]。

綜上，動物試驗證實補充新鮮冰凍血漿、PCC或單一凝血因子能改善相關凝血指標，但對降低出血發生率和死亡率作用仍缺乏臨床數據支持；且尚缺乏人體試驗以證實其有效性和安全性。

3. 藥物清除劑 儘管新型口服抗凝藥物半衰期短（達比加群12-14h；利伐沙班9-13h；阿哌沙班10-14h），但在緊急情況下需迅速清除體內藥物，口服活性炭和血液透析均能在短時間能大大降低活性達比加群的血葯濃度，前者能增加達比加群清除率達99.9％[45]，而後者在4h內能清除68％的活性達比加群[46]。

臨床相關病例報道證實，血液透析能短時間內糾正達比加群相關性凝血參數異常，穩定血流動力學[47]。Chang DN等人在研究顱內出血患者採用血液透析清除體內達比加群時發現，最後清除階段加大透析力度，出現血葯濃度的小幅度反彈，因而建議緊急透析後輔以持續血液透析以清除體內藥物[48]。利伐沙班和阿哌沙班因其高蛋白結合率，故透析效果不理想。

4. 輔助治療 抗纖溶蛋白溶解酶類藥物（如氨基己酸、氨甲苯酸、氨甲環酸、抑肽酶等）可通過干擾纖維蛋白酶原的激活過程，抑制纖維蛋白溶解，達到止血目的，因此可作為急性出血時的輔助治療。而去氨加壓素作為促止血因子釋放劑，可促進血管內皮細胞釋放vWF，從而改善血小板粘附、聚集功能，同時能促進VIII因子釋放並穩定其活性，但可引起水鈉瀦留和低鈉血症而誘發癲癇[49]，故使用時需密切監測。同時壓迫、包紮等積極外科止血策略也具有重要意義[27]。

5. 特異性拮抗劑 Van Ryn J等人從接受達比加群半抗原免疫的小鼠體內提取特異性單克隆抗體，刪選出與達比加群高度親和的抗體進行改良優化，以降低其免疫原性。經試驗證實，改良後的特異性抗體能糾正體外人血漿及體內小鼠血漿的達比加群相關性凝血異常，且不影響正常凝血功能[50]。尚在研究階段的達比加群特異性解毒劑具有與凝血酶相似的生物結構，但不具有凝血活性，能通過競爭結合達比加群而抑制其抗凝作用[51]。Lu G等人研究與Xa因子生物結構相似的非活性重組蛋白，能直接結合Xa因子抑製劑，從而劑量依賴性地抑制其抗凝作用，糾正相關凝血異常。經兔子肝撕裂傷模型證實，其能快速抑制Xa因子抑製劑活性，從而扭轉凝血異常改善出血[52]。

當前的多項動物模型和臨床研究均表明，處理NOACs相關性出血時，應早期評估患者的血液動力學、出血來源、最後服藥時間和腎功狀況等指標，根據危險分層採取相應積極措施：①針對少量出血，權衡血栓形成和出血風險後可暫停抗凝葯，並輔以局部止血；②針對中等出血，暫停抗凝葯同時應予壓迫止血、外科止血、血液製品替代治療（輸RBC糾正貧血、輸FFP治療凝血病、輸血小板糾正抗血小板藥物）等；③針對嚴重/致死性出血，立即停葯，及時予止血藥物、血液製品，輔以介入治療、血液動力學支持治療、血透或活性炭快速清除達比加群，同時給予四成分PCC或活化PCC。④在出血緩解期，積極預防性處理和外科止血等手段也具有重要意義。針對嚴重出血，血液透析迅速清除體內藥物聯合活化PCC補充凝血因子可發揮重要作用，但對降低出血發生率和死亡率及其遠期預後仍缺乏臨床數據支持。

NOACs在抗凝治療上具有獨特的臨床優勢，為房顫患者，尤其是卒中高危患者帶來了新希望。在肯定其臨床價值的同時，仍需進一步研究其療效監測指標、抗凝糾正方案和出血併發症預防，並制定出現相關併發症後的積極處理方案，從而更有效、更安全地造福患者。

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