加強男性不育的規範化診療

李錚 黃煜華 李朋 夏術階

中華醫學雜誌, 2015,95(36): 2897-2899.

男性不育，即夫婦在未採用任何避孕措施的情況下正常性生活1年以上，並由於男方因素造成女方不孕。

在全球環境惡化、不良生活方式、遺傳因素等交互影響下，男性不育的發病率日益增高。由於男性不育是由諸多因素共同影響造成，其病因和發病機制有待闡明。

但是，目前我國男性不育診療亂象叢生，醫生缺乏規範的培訓，部分醫院診療有失規範。

我國曾在2013年頒布男性不育診療指南^[1]，該指南對男性不育的病因、體格檢查、輔助檢查、治療方法等方面進行了較為詳細的闡述，並歸納出了一系列的診療策略流程圖，對於男性不育規範化診療具有重大的意義;

然而隨著男性不育病因和機制研究的深入及相關診療方法的發展，該指南開始呈現出一定的局限性，無法滿足醫療的需求，因此我們需要引入病因"三分法"進一步完善男性不育診療流程。

既往男性不育的診斷主要基於精液分析的結果，根據精液質量對患者分類，進行後續診療^[1]。這是一種經驗性、癥狀性診斷方法，在男性不育機制研究有限、病因了解匱乏的時候具有意義。

隨著男性不育的病因正逐漸被闡明，部分疾病病因逐漸明確，以往的診斷方法顯得過於籠統；另一方面，男性不育的治療方法正在不斷發展，對部分患者可採取針對病因的治療方法，而這些療法在指南中並未得到體現；

此外，精液分析本身具有波動性較大、地域及人種差異明顯等不足，對男性生育能力評估不夠準確，基於精液分析的診斷方法存在較大的局限性^[2]。

因此，男性不育的診斷必須從以往的癥狀學診斷轉變為病因學診斷。

"三分法"，即根據病史、體格檢查和輔助檢查的結果，將男性不育患者初步分為睾丸前不育、睾丸性不育和睾丸後不育三類的病因學分類方法：

(1)睾丸前不育指患者下丘腦–垂體–性腺軸功能存在異常，或因為其他全身性因素造成睾丸生精功能障礙，例如卡爾曼綜合征、高泌乳素血症或全身疾病所導致的不育；

(2)睾丸性不育指患者下丘腦–垂體–性腺軸功能正常，睾丸自身發育或生精功能受到損害，導致生精功能障礙，例如精索靜脈曲張、克氏綜合征、隱睾、睾丸炎症等原因導致的不育；

(3)睾丸後不育指患者由於睾丸網、附睾、輸精管、射精管等輸精道梗阻或缺如，導致產生的精子無法正常排出，如炎症導致的睾丸網梗阻、附睾梗阻、先天性雙側輸精管缺如、腹股溝疝手術意外損傷輸精管等因素造成的不育，或是由於性功能、射精功能障礙等原因導致的不育。

"三分法"是基於病因診斷的分類方法，利用"三分法"對男性不育患者進行初步分類和篩查是病因學診斷的關鍵。

我國男性不育診療指南曾指出了一系列發病因素，並將其分為睾丸前因素、睾丸性因素、睾丸後因素和特發性因素四類^[1]，前三種因素分別與"三分法"中的睾丸前不育、睾丸性不育和睾丸後不育相對應，因此在診斷過程中可以利用"三分法"對患者進行初步的分類，再在相應的發病因素中尋找可能的病因，做到病因學診斷，並進行後續的病因學治療。

精液分析、生化檢查、B超等一系列輔助方法為診斷男性不育提供了重要工具，但是這些輔助方法不能代替病史詢問與體格檢查，以及對女方生育年齡等的了解。"三分法"診療男性不育的流程見圖1，詢問病史可以了解不育夫婦的基本信息、性生活情況、女方身體狀況以及是否存在相關家族史，並尋找與不育相關的發病因素，對於後續的病因學診斷具有重要的提示作用。

體格檢查是"三分法"中極其重要的步驟。陰囊的觸診能幫助醫生了解睾丸和精道的形態及發育情況，全身狀況、第二性徵則可以在一定程度上反映下丘腦–垂體–性腺軸的情況。

圖1 男性不育症診療流程

如圖1所示，不育夫婦在採集病史和體格檢查之後，還需要進行一系列的輔助檢查，其中以精液分析、性激素測定和生殖系統超聲三項最為方便和重要。

在"三分法"中，精液分析是對男性生育力評估的第一步，其中精液量、精子濃度、精子活力、前向運動精子總數等參數與男性生育能力密切相關。一名不育的男性進行2～3次精液分析可以獲得基本可靠的數據，進行後續診療^[3]。

性激素測定是"三分法"中的一項重要依據。下丘腦–垂體–性腺軸功能異常的患者，可能出現卵泡刺激素、黃體生成素或睾酮水平的下降，在此基礎上出現生精功能障礙，即睾丸前不育。

而下丘腦–垂體–性腺軸功能正常者，若睾丸生精功能正常，則性激素水平正常，此時可以考慮睾丸後不育；若睾丸生精功能存在障礙，則黃體生成素和卵泡刺激素的水平會升高，此時則考慮睾丸性不育。

然而，性激素水平與男性不育病因之間的聯繫也可能存在偏差，約40%原發性精子發生障礙的患者卵泡刺激素的水平處於正常範圍^[4]。

超聲作為男性不育診療中的一種常用檢查，在診斷和治療上日益發揮舉足輕重的作用。超聲可以測量睾丸體積，較為直觀、全面地描述睾丸的情況，並發現是否存在炎症、腫瘤、隱睾、精索靜脈曲張等病變。

超聲可以觀察附睾形態，探查精道是否存在梗阻或者缺如，結合精漿生化能鑒別梗阻性無精子症和非梗阻性無精子症^[5]，判斷梗阻的部位和性質，評估梗阻情況，指導後續治療。對於非梗阻性無精子症的患者，超聲可以通過顯示睾丸內部的血流信號和測定睾丸的彈性評分^[6]來評估睾丸生精功能，預測顯微取精成功率。

精子形態學分析與遺傳學評估和諮詢在男性不育的診療中也具有重大的意義。精子形態學分析主要針對精子濃度>5×10⁶/ml的少精子症患者或精子濃度正常的患者，藉此了解其不育是否與精子形態畸形有關。

對於精子濃度<>⁶/ml的嚴重少精子症患者、隱匿精子症患者及無精子症患者，則應進行遺傳學的評估和諮詢，從而了解患者是否存在染色體異常，對於有相關家族史的患者還對其親屬進行遺傳學評估。

除了以上檢查外，在男性不育診療中還有很多輔助檢查也有著一定的作用，比如精子功能檢測^[2]、精子DNA碎片率檢測、精漿生化檢測、睾丸穿刺和活檢等，它們對部分疾病的診斷和病因的尋找具有極其重要的價值，在利用"三分法"對患者進行初步篩查和分類之後，應選取特定的檢查來完善或證實之前的結論。

對於不育的治療，需要從夫婦雙方同時入手。首先應該指導雙方改變不合理的生活方式，避免不利的環境因素，指導雙方進行合理的性生活。

在明確男方因素導致不育的前提下，對梗阻性無精子症患者進行手術治療，少、弱精子症患者根據精子濃度及精子篩選處理後的結果選擇夫精人工授精、體外受精、卵胞漿內單精子顯微注射(ICSI)等輔助生殖技術(ART)，非梗阻性無精子症患者若是能夠通過睾丸顯微取精獲得精子則採用ICSI治療，顯微取精未及精子者則建議接受不育現實、領養或是採用供精進行生育。

隨著男性不育研究的深入、治療手段的發展，患者需求正逐步提高，男性不育治療的目的並不僅僅在於生育後代，還包括讓患者儘可能獲得健康的親生子代，甚至達到自然受孕。

因此，針對不同發病因素、改善患者精液質量和ART結局的治療日益受到重視。"三分法"強調對男性不育的病因學診斷，針對病因採取有效的治療，而病因不明確者，也能夠根據"三分法"的初步分類採取相對有效的治療措施。

睾丸前不育患者的激素水平存在異常，可使用藥物調節其激素水平。雄激素替代治療可以維持患者的第二性徵，但是對於患者的生育能力無明顯改善。人絨毛膜促性腺激素(hCG)和人絕經期促性腺激素(HMG)能夠促進性腺激素的合成，維持第二性徵並改善生育能力。促性腺激素釋放激素(GnRH)脈衝泵對於睾丸前不育也有治療作用，但是目前尚無證據證明該療法的效果優於hCG聯合HMG療法^[7]。

睾丸性不育的患者可以針對其已有或可能的發病因素進行病因治療。部分睾丸性不育患者存在精索靜脈曲張，可以行顯微鏡下精索靜脈結紮術治療，術後精液質量能夠得到提升^[8]。沒有接受手術治療的隱睾患者，其無精子症發病率高達89%，睾丸下降固定術對於此類患者的生育能力具有一定的改善作用，其術後的精子獲得率高於普通的非梗阻性無精子症患者^[9]。

此外，睾丸前不育和睾丸性不育患者可以採用抗雌激素藥物、抗氧化劑、鋅等微量元素以及部分中成藥等藥物改善生精功能。睾丸前不育和睾丸性不育患者在進行藥物治療時應監測其精液質量變化，若無明顯好轉則採用ART治療。非梗阻性無精子症患者進行藥物治療和病因治療後精液中可能仍然無精子出現，但是睾丸局灶生精功能得到改善，對後續的睾丸顯微取精術和ICSI的結局具有改善作用。

睾丸後不育的患者應先通過病史了解其是否存在性功能和射精功能障礙，如存在則要對其指導性生活並配合必要的藥物治療，也可以通過經直腸電刺激取精術獲取其精子，並通過後續的體外培養提高精子的活力和復甦率。

醫源性或後天性因素造成的梗阻性無精子症可以採用輸精管–輸精管顯微吻合術或輸精管–附睾顯微吻合術甚至交叉顯微吻合術重建精道，先天性梗阻性無精子症則考慮採用睾丸穿刺並進行後續的ICSI治療。

男性不育病因的探求日益受到重視，"三分法"這一男性不育病因初篩和分類的理念在診療中將發揮舉足輕重的作用。然而，規範化的男性不育診療對於儀器和操作具有較為嚴格的要求，臨床醫生和操作人員也必須依照規範進行操作，而顯微外科等治療方法更是需要進行嚴格的培訓。因此，男性不育診療的規範化在我國仍然任重道遠。

雖然男性不育的研究在近幾年取得了長足的進展，其病因和發病機制仍然有待進一步闡明，組織胚胎學、分子生物學等多學科交叉研究將使這些病因和機制更加明確、清晰，而全基因組關聯分析等研究方法也能通過對遺傳因素的研究為男性不育的診療提供新的思路和方向。

同時，治療的方法也在不斷發展和推廣，顯微外科在男性不育治療方面將發揮更大的作用。

此外，ART的發展也將為男性不育的治療發揮重要的作用，已有研究通過生精細胞體外培養獲得具有受精和發育潛能的精子細胞^[10]，這可能讓更多的無精子症患者能夠利用自己的精子生育子代。然而，這些新的治療方法還有待改良和驗證。

基於病因診斷的男性不育"三分法"診療理念，是男性不育從癥狀學診療到病因診療的重要探索與嘗試，有助於加強醫生對於疾病的認識，有助於幫助患者獲得針對性更強的治療，值得進一步推廣和探索。

志謝

上海市市級醫院適宜技術項目(SHDC12014236)資助；上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院王益鑫教授與盧慧給予的幫助和支持

---------------

更多精彩，敬請期待