高血壓優化治療策略

高血壓優化治療策略高血壓定義與流行病學 高血壓是一種以動脈壓升高為特徵，可伴有心臟、血管、腦和腎等器官功能性或器質性改變的全身性疾病。 隨著對心血管綜合危險因素越來越重視，美國心臟病學會（ACC）提出了VHP這一新概念，即將血管疾病（Vascular disease）、高血壓（Hypertension）和預防（Prevention）三者作為一個整體來對待，其涉及的範圍涵蓋了血管生理學、遺傳學、病理生理學及多學科交叉的內容。三者共同的切入點就是「內皮功能異常」。心血管疾病的共同點是從危險因素髮展到內皮功能紊亂，再到心血管臨床事件直至心力衰竭，從而形成一條完整的心血管事鏈。 隨著高血壓持續存在和病情進展，可引起全身性小動脈和靶器官的病理性損害。主要的靶器官為心腦腎及眼底等。國際上及我國高血壓的發病率逐年升高，令人堪憂。2002年我國居民營養與健康狀況調查顯示，我國高血壓患者有1.6億，目前我國高血壓患者已達2億之多。高血壓已成為全球重大疾病負擔。Prospective Studies Collaboration研究顯示在各個年齡組，隨著血壓的升高，心血管事件明顯升高。阜外心血管病醫院顧東風教授和美國杜蘭大學何江教授等人研究顯示:中國2005年血壓升高導致233萬人死亡，其中127萬人過早死亡。其中22萬由高血壓前期所致，腦血管疾病所致的死亡佔大多數。高血壓已成為危害我國人民健康的頭號殺手。 降壓治療的益處 降壓能夠為高血壓患者帶來多少益處？大量循證醫學證據證實，即使是微小的血壓差異也能夠帶來較大的心血管獲益。一項納入了一百萬例臨床數據的薈萃分析表明：SBP僅降低2 mmHg就會帶來7％缺血性心臟病的降低和10％卒中風險的降低，這也進一步說明「降壓」至關重要。美國JNC-7指出，臨床研究結果表明，血壓降低10/5mmHg，可使卒中減少35~40％，MI減少20~25％，HF減少50％中國研究表明：降低1mmHg，卒中降低35％，MI降低20％。更為重要的是降壓也可使動脈粥樣斑塊逆轉（若血壓<120/80 mmHg）目前普遍的看法是降壓治療使腦卒中發生率平均下降35–40％，使心肌梗死發生率下降20–25％。使心肌梗死心力衰竭發生率下降 50％。 J形曲線與降壓目標 積極有效的降壓治療可以顯著降低心血管事件危險性已達成共識，是不爭的事實。多數情況下，當血壓超過140/90mmHg（或糖尿病等高危患者血壓超過130/80mmHg）時即應啟動降壓治療，但降壓治療的目標值一直存在爭議。許多學者堅信，血壓水平越低患者心血管危險水平就越低，其心血管獲益便越顯著。但也有學者持反對態度，認為降壓治療過程中血壓水平與心血管獲益之間存在J形曲線，當血壓水平低於某一界值時，患者心血管危險性反而逐漸升高。 2006年，Messerli等曾以INVEST研究中22576例伴有冠心病的高血壓患者為基礎進行事後分析，作者認為血壓為112/72 mmHg時其心血管風險最低。如果血壓進一步下降，心血管事件反而增加。在2009年美國高血壓年會上，Messerli等對TNT研究的數據進行了深入剖析，認為本組患者的血壓水平與心血管事件危險性之間也存在著J形曲線關係。 與之相似，此前發表的Framingham研究、SHEP研究、以及INVEST研究均證實了J形曲線的存在，提示當舒張壓水平低於60mmHg左右時患者心腦血管事件危險性逐漸增加。根據上述研究結果，越來越多的學者相信降壓過程中的確存在著J形曲線現象。 但是2009、5《英國醫學》雜誌Malcolm Law等Meta分析1966~2007年間完成的147項隨機臨床 試驗，共計958000例60~69歲患者結果表明：無論使用何種降壓藥，血壓下降10/5mmHg，可減少1/4的冠心病（CHD）事件風險，1/3的卒中風險，心力衰竭的風險也下降1/4。對於那些伴有心血管風險，且能從降低血壓中獲益的人群，都應服用降壓藥物，無論是否血壓≥140/90mmHg。根據Meta分析， Malcolm Law等研究人員提出高血壓指南應當簡化，不管有無高血壓，每個人都能從降壓中獲益。所有人到了一定的年齡，都應該服用降壓藥物，而不是每人都需要測量血壓，然後再根據血壓的情況選擇性的服藥。血壓不應當有「正常值」，這與流行病學得到的結論也是相同的。不能只重視心血管疾病的二級預防，而忽視一級預防。 所以，目前關於J形曲線存在明顯爭論，2009ESC對07年高血壓指南進行了更新，提出高危患者降壓最適區間下限不宜低於120/70 mmHg（CHD、DM等）指南堅持目標血壓值<140/90 mmHg，高心血管風險患者血壓<130/90 mmHg。對於老年人收縮壓≥160mmHg，就要降壓，使收縮壓≤150mmHg。對於糖尿病病人，09ESC指南更新提出，目前證據不支持血壓處於正常高值的糖尿病患者接受降壓藥物治療。但對於已存在亞臨床靶器官損害（特別是出現微量白蛋白尿或蛋白尿）的患者，或可謹慎對其進行治療。將心血管風險極高危或糖尿病患者的SBP降至130 mmHg以下可能是明智的，但試驗證據並不一致。而J形曲線很可能和患者的疾病狀態有關，如冠心病患者，或與降壓治療的速度有關。在冠心病患者中，降壓治療速度應合適，短時間內大幅度血壓下降可能是導致J形曲線的主要原因。除非患者存在嚴重動脈粥樣硬化病變，直至血壓降至120/75 mmHg時，可能不會發生J形曲線現象。筆者認為，目前大規模臨床試驗和指南證據互駁、意見相歧，臨床中降壓治療目標值還是應視患者具體情況而定，即降壓「個體化」，既要控制血壓，又不要使患者血壓下降太多；對於有糖尿病、腎臟病或心血管事件史的患者，目標血壓還是應盡量控制在接近130/80mmHg。 常用降壓藥物特點及選擇 目前臨床應用的降壓藥物品種繁多，選用藥物考驗醫生的智慧，不管如何選擇，應該遵循以下原則，降壓作用應持續24小時，可通過診室或家中血壓水平測量或動態血壓監測對此確認。最好選擇1天服用1次、降壓作用持續24小時的藥物，因為患者對這種簡單治療的依從性較好。應關注藥物的副作用，副作用決定了患者的依從性。對不同的患者，各種藥物的副作用並不相同。首選臨床研究證實、安全有效、指南推薦的降壓藥物。 大型薈萃分析證實，常用的5類降壓藥物總體降壓作用無顯著差異, 均可用於抗高血壓的初始與維持治療 。不過從總的趨勢來看，傳統降壓藥物：利尿劑，β及α受體阻滯劑的地位逐漸下降，而新型藥物，ACEI,ARB和長效鈣離子拮抗劑的地位升高。直接腎素抑製劑是近期應用於臨床的唯一的新型降壓藥物。還有幾類新型降壓藥物尚處於早期研究階段，其中，選擇性內皮素受體拮抗劑可能會改善頑固性高血壓患者的血壓控制率。任何降壓治療的心血管保護作用源自降壓作用本身，每種藥物均有其各自的臨床適應證和禁忌證，應依據循證醫學證據來選擇。 噻嗪類利尿劑通過排鈉利尿、減少細胞外液容量與心排血量，發揮降壓作用，其中排鈉作用是降壓的關鍵。由於血容量下降，患者的腎血流量與GFR隨之降低，所以腎素活性相應增加。包括氯噻酮、氯噻嗪、氫氯噻嗪、美等大多數試驗顯示噻嗪類利尿劑明顯降低了總死亡率、腦卒中的發生率、致命性冠心病的死亡率和非致命性心肌梗死的發生率。近年來 INSIGHT 研究和 ASCOT 研究等均證實與傳統降壓藥物相比，新型降壓藥物在降壓幅度相近的情況下在某些方面可以更有效地改善高血壓患者的預後。因此，關於噻嗪類利尿劑在降壓治療中的地位，2009歐洲指南更新不再認同JNC7的觀點。新指南認為噻嗪類利尿劑的臨床地位仍存在爭議，目前關於此類藥物逆轉靶器官損害的研究證據很少，現有的少數研究顯示噻嗪類利尿劑的靶器官保護作用遜於CCB或ACEI。不僅如此，大量研究顯示在各類常用降壓藥物中，利尿劑和β受體阻滯劑的耐受性最差。 β受體阻滯劑不僅可以對抗交感神經系統的過度激活而發揮降壓作用，還通過降低交感神經張力而預防兒茶酚胺的心臟毒性作用、通過抑制過度的神經激素和RAS的激活而發揮全面心血管保護作用。交感神經興奮在原發性高血壓發病中具有重要的作用，尤其是年輕的高血壓患者，β受體阻滯劑仍然應該作為首選。高血壓患者大致分為鹽敏感型和高腎素型，對高腎素型的患者，β受體阻滯劑也是很好的選擇。β受體阻滯劑在冠心病一級預防方面證據不足，但在冠心病的二級預防治療中的地位毋庸置疑 ACEI具有多方面的藥理作用，主要包括：作用於循環及局部組織RAAS，使Ang II減少和Ang(1-7)升高；減少腎上腺素和去甲腎上腺素釋放；減少內皮素形成等 BPLTTC薈萃分析及其他一些薈萃分析顯示，ACEI與安慰劑比較，明顯減少了腦卒中、冠心病、心力衰竭、重要血管事件、心源性死亡和總死亡危險。與CCB比較，ACEI對心力衰竭的防治作用較強，對腦卒中的防治較弱。指南推薦下列情況ACEI可以作為首選藥物：心力衰竭、左心室功能不全、心肌梗死後、糖尿病腎病、非糖尿病腎病、LVH、頸動脈粥樣硬化、蛋白尿/微量白蛋白尿、心房顫動和MS。 ARB可阻斷經ACE和非ACE依賴的途徑局部產生的Ang II與AT1受體的結合，在受體水平阻斷了Ang II的作用。應用ARB後血清Ang II水平上升，與AT2受體結合增強，可能發揮有利的作用（血管舒張、抗增殖、抗凋亡）。2007歐洲指南推薦下列情況ARB可以作為首選藥物：心力衰竭、心肌梗死後、糖尿病腎病、蛋白尿/微量白蛋白尿、LVH、心房顫動、MS、ACEI誘發的咳嗽。ARB的聯合用藥原則及注意事項與ACEI類似。 長效二氫吡啶類CCB：如氨氯地平，苯磺酸左旋氨氯地平，拉西地平，硝苯地平控釋片等。這一類藥物無絕對禁忌症，降壓作用強，對糖脂代謝無影響。我國大量臨床研究證明，CCB可顯著減少腦卒中事件，故推薦基層使用。CCB適用於大多類型高血壓，尤其對老年高血壓、ISH、穩定性心絞痛、冠狀動脈或頸動脈粥樣硬化、周圍血管病患者使用。同時還有獨特的優點，例如高鈉攝入不影響降壓療效，非甾體類抗炎症藥物不干擾降壓作用，在嗜酒的患者有顯著降壓作用，適用於合併外周血管病患者，抗動脈粥樣硬化作用。 我國自行研製的左旋苯磺酸氨氯地平，通過手性藥物拆分技術去除了氨氯地平中的右旋體後，保留了左旋體，降壓強度更大，併發症更少，血漿半衰期更長。2010年1月由中國醫師協會心血管內科醫師分會與中國醫師協會循證醫學專業委員會共同起草了苯磺酸左旋氨氯地平臨床應用中國專家共識本專家共識，認為苯磺酸左旋氨氯地平與其他鹽相比更具臨床應用價值，建議左旋氨氯地平應作為臨床基本選擇。 聯合用藥策略 絕大部分高血壓患者Ⅱ級(BP 160/100 mm Hg)以上，或者即使Ⅰ級高血壓合併3項危險因素或已有靶器官損害，或同時有糖尿病，或伴有臨床心血管病的高危/極高危患者，以及老年高血壓、收縮期高血壓患者，或者超過目標血壓20/10 mm Hg時的患者需要藥物聯合治療。可以說大多高血壓患者需要聯合應用至少兩種降壓藥物才可使血壓達標。聯合用藥仍是高危患者降壓治療的首選。降壓藥聯合是不同種類降壓藥的組合，採用低劑量不同作用機制的降壓藥物聯合，使之優勢互補，其協同作用不僅增加降壓效果，同時減少不良反應，並且易於達到降壓目標值。 兩種不同機制降壓藥物的聯合應用可能具有優勢，可作為初始降壓用藥應避免同種類降壓藥的組合。一般選擇常用五類降壓藥物之間的聯合方案。部分患者需要聯用3~4種藥物，必要時也可用其他組合，包括：中樞作用藥： a2-受體激動劑---可樂定等咪噠唑啉受體調節劑、血管擴張劑組合。建議在初始降壓藥物基礎上，逐類加用其他藥物，除非因不良反應或缺乏降壓作用而停用初始降壓藥物。 那麼那些聯合應用是比較合理的選擇呢？比較ESH/ESC2003年與2007年高血壓治療指南，可見到6種抗高血壓藥物聯合的六角形有了明顯改變，利尿劑與β阻滯劑聯合，代謝異常較明顯，故ESH/ESC2007年高血壓治療指南認為在代謝綜合征及糖尿病高危的患者中不宜應用。 噻嗪類利尿劑與保鉀利尿劑(螺內脂，氨苯喋啶等)聯用可防噻嗪類引起低血鉀及預防猝死，預防葡萄糖耐受不良及減少糖尿病引起低血鉀。ACEI與ARB的聯合可能降壓更多，降低糖尿病及非糖尿病性蛋白尿，並可改善心力衰竭，但兩種組合的優勢尚需更多證據。 已經證明優化組合方案為歐洲最大規模高血壓臨床研究ASCOT試驗，納入19 257例高血壓患者，其高血壓部分為ASCOTBPLA氨氯地平±培哚普利與阿替洛爾±苄氟噻嗪比較，結果顯示CCB±ACEI比β受體阻滯劑聯合利尿劑主要終點非致死心肌梗死＋致死性冠心病降低10％，心血管死亡下降24％，全因死亡下降11％，冠脈事件下降13％，致死及非致死腦卒中下降23％，其他如新發糖尿病下降30％,新發腎功能損害下降15％ 最近ESC2007年會議大規模臨床試驗ADVANCE試驗：培哚普利和吲達帕胺複合製劑(商品名百普樂)及格列齊特緩釋片對糖尿病和血管疾病干預的評估對照研究，以小劑量培哚普利/吲達帕胺複合製劑（百普樂）與安慰劑比較，11 140例患者，平均隨訪4.3年。結果百普樂組較對照組大血管及微血管一級終點下降9％，總死亡率下降14％，心血管疾病相關死亡率下降18％，均有統計學差異。未發生嚴重藥物相關不良反應，血壓正常組也同樣得益。為當前糖尿病降壓治療的優化方案。 以前曾認為CCB、利尿劑二者均能激活RAAS或反射興奮交感神經，可能削弱彼此的降壓作用，或增加不良反應。但近年來不斷有循證醫學證據表明，這一聯合治療方案具有良好的降壓作用，可降低心血管的主要或次要終點。因此，CCB+利尿劑仍是主要聯合治療方案之一。ACEI與ARB的聯合治療，儘管有限的循證醫學證據已提示，在預防某些心血管事件（如蛋白尿或腎功能進展）發生中，具有較好的益處，但因其證據不夠充分，或因兩大類藥物均作用於RAAS的主軸上，而不具有協同降壓作用，故目前這種聯合尚未被廣泛認可。同樣ACEI/ARB與β受體阻滯劑均抑制RAAS及交感神經系統，不具有協同或相加的降壓作用，且缺乏循證醫學依據，故也未列入聯合用藥範圍。在固定復方製劑方面，2007歐洲指南指出，儘管固定配方的復方製劑限制了降壓治療策略的靈活性，但它可以簡化治療程序和提高治療的依從性。復方製劑同樣可以用於起始降壓治療。ACCOMPLISH研究是第一個在高危的高血壓患者中使用固定配方的復方製劑來評價對心血管疾病預後影響的研究。患者被隨機分入兩個聯合治療組：貝那普利20mg/氨氯地平5mg組和貝那普利20mg/氫氯噻嗪12.5mg組，最初3個月內將劑量增至40mg/10mg或40mg/25mg。該研究被提前終止，其階段性結果顯示，與貝那普利/氫氯噻嗪相比，貝那普利/氨氯地平的組合使不良心血管事件事件（包括心源性死亡、心臟事件、卒中、因不穩定型心絞痛住院和冠狀動脈手術）的發生降低20％。 2009歐洲指南更新繼續肯定合理的聯合用藥是降壓達標的重要手段。高危高血壓患者需要儘早控制血壓，因此初始治療即可聯合應用兩種降壓藥物。由於固定劑量復方製劑可簡化治療方案，有助於提高患者治療依從性，故應優先選用。現有研究顯示，利尿劑與ACEI、ARB或CCB聯合應用可以有效改善患者預後，可根據患者具體情況選擇應用。ACCOMPLISH研究提示，與ACEI和利尿劑的組合相比，ACEI與CCB組合具有更佳的療效；同樣，ARB與CCB的聯合應用也被認為是合理的。因此，上述組合均可作為聯合治療的首選方案。新指南明確指出，β受體阻滯劑與利尿劑聯合應用可能對糖代謝產生不利影響，應盡量避免。ACEI與ARB聯合應用能否獲益尚不肯定，但可顯著增加嚴重不良反應發生率。雖然這一組合具有較強的抗蛋白尿作用，但其對患者預後的影響尚有待於臨床試驗證實，因此不推薦應用。兩種藥物聯用時仍有15％～20％以上的高血壓患者血壓不達標，這些患者需聯合應用3種藥物。此時推薦選用有效劑量的腎素血管緊張素系統抑製劑（ACEI或ARB）、CCB及利尿劑聯用。 基於以上研究及薈萃分析，目前推推薦的優化聯合為CCB+ACEI/ARB；ACEI/ARB+小劑量利尿劑；CCB（二氫吡啶類）+小劑量β-B；CCB（二氫吡啶類）+小劑量利尿劑。其中鈣拮抗劑聯合ACEI，或ARB,對糖尿病及慢性腎臟病、腦卒中屬於優化方案。 高血壓的治療任重道遠，在高血壓起始治療，降壓目標，優化藥物治療等方面還有許多爭論，有待於更好的流行病學調查，更嚴格的隨機臨床試驗，以及新型的降壓藥物問世等來解決這些爭論。
推薦閱讀：