【診療】β-內醯胺類與大環內酯類抗生素聯合應用的合理性

本文來自兒科助手

β-內醯胺類與大環內酯類抗生素聯合應用的合理性

聯合用藥的目的是發揮藥物的協同作用而提高療效，降低毒性反應和延遲、減少耐藥性的發生。傳統的藥理學認為：快效抑菌劑的抗菌藥物因可快速抑制細菌細胞內蛋白質合成，使細菌處於靜止狀態，至使作用於細菌繁殖期的細菌繁殖期殺菌劑抗菌藥物作用減弱，而出現拮抗作用。對此，有學者提出了質疑，經大量實驗研究及臨床實踐，證明兩類藥物聯用無拮抗作用，並具有互補、協同功效，減少了單一用藥產生的耐藥性。

一、體外實驗

1．銅綠假單胞菌

銅綠假單胞菌是引起臨床各種感染和院內感染的最常見的病原菌之一，它對多種抗生素耐葯，在臨床分離的革蘭陰性菌中所佔比率最大。方向群等建立了銅綠假單胞菌的體外模型，從試驗結果證明，紅霉素可以有效抑制多糖蛋白複合物（GLX）合成。抗菌藥物協同試驗還證明，亞胺培南聯合紅霉素對銅綠假單胞菌生物被膜的作用。在紅霉素作用下，相同濃度的亞胺培南可以抑制更多的銅綠假單胞菌。而紅霉素本身對銅綠假單胞菌並無直接的抑菌活性而可以抑制GLX的合成，而是提高亞胺培南對生物被膜（BF）的滲透從而增強其對BF上的銅綠假單胞菌的抑菌活性。

2．肺炎克雷伯菌

肺炎克雷伯菌同樣是人類呼吸道和腸道的條件致病菌。當人體抵抗力減低、手術或黏膜屏障受損時可侵入血循環、腸道外組織或器官而引起敗血病、尿路感染、肺炎等。張克良等研究了阿奇黴素與頭孢噻肟對30株臨床分離肺炎克雷白桿菌的聯合抗菌效應。實驗結果表明，頭孢噻肟與阿奇黴素體外聯用後，兩葯的最低抑菌濃度（MIC）均有明顯降低；累積抑菌率有較大提高；20％為協同作用，63％為相加作用，7％為拮抗作用。先後聯用與同時應用其抗菌效應無顯著性差異（P＞0.05）。

3．葡萄球菌

承曉京等研究了頭孢噻肟與阿奇黴素聯合用藥對32株臨床分離的金黃色葡萄球菌的體外抗菌效應。結果顯示，聯用後金黃色葡萄球菌MIC明顯下降，抗菌作用明顯增加。協同作用為12.5％，相加作用為68.75％，無關作用為18.75％，無拮抗作用。

二、臨床治療

1．社區獲得性肺炎

近年來肺炎鏈球菌對青黴素類、頭孢類和大環內酯類的耐藥性持續上升，單用β-內醯胺類抗生素或大環內酯類明顯覆蓋不足且容易耐葯。採用聯合用藥，提高了療效，同時也有可能減低單一用藥和時間帶來的耐葯菌株的產生。許多學者對臨床確診為社區獲得性肺炎的患者應用β-內醯胺類抗生素與大環內酯類抗菌素生素聯合治療，均獲得了滿意的療效。如阿奇黴素聯合頭孢呋辛鈉，觀察組在退熱、肺部羅音和癥狀消失及治癒時間均較對照組短，差異有非常顯著性。

2．急性化膿性扁桃體炎

急性化膿性扁桃體炎是兒童常見病、多發病，主要致病菌為乙型溶血性鏈球菌、葡萄球菌、肺炎鏈球菌、流感桿菌。由於近年來抗生素的濫用導致細菌耐藥性增加致使治療時間延長，治療效果降低。青黴素聯合紅霉素治療兒童化膿性扁桃體炎療效好、起效快、副作用小、安全性好。

3．支氣管擴張

羅紅霉素聯合頭孢哌酮舒巴坦治療支氣管擴張合併感染，療效顯著高於單用β-內醯胺類抗生素，且聯合用藥組的平均住院天數與治療費用低於對照組。

4．幽門螺旋桿菌感染

近幾年許多臨床醫師使用大環內酯類抗生素聯用阿莫西林加質子泵類藥物治療因幽門螺旋桿菌感染的消化性潰瘍。克拉黴素口服吸收快、血葯濃度高，通過阻礙細胞核蛋白50S來聯結，抑制蛋白的合成，可有效清除幽門螺旋桿菌。阿莫西林在水中微溶，殺菌作用強口服後藥物分子中的內醯胺基可立即水解生成肽鍵，與細菌體內的轉肽酶結合使之失活，抑製糖肽生產，從而切斷合成細胞壁的唯一途徑，使細菌細胞破裂溶解。新型大環內酯類藥物配合β-內醯胺類及質子泵抑製劑組成的三聯治療，是目前公認的最為有效的首選方案。而阿莫西林、克拉黴素、甲硝唑三聯方案或加枸櫞酸鉍或雷尼替丁的四聯方案，為倍受推崇的幽門螺旋桿菌感染高效根除方案。

三、總結

臨床感染的情況極其複雜，混合性感染具多，細菌往往不處在同一生長狀態，聯合用藥時，繁殖期殺菌劑可以殺滅繁殖期細菌，抑菌劑可以抑制生長期細菌的繁殖。而且兩類藥物的抗菌機制也不同，β-內醯胺類抗生素是與細菌的細胞外膜上青黴素結合蛋白結合，使細胞壁合成受阻，最後細菌破裂死亡；而大環內酯類是抑制細菌蛋白質合成致細菌死亡，聯合用藥同時阻斷細菌的生長繁殖過程。近年來大環內酯類可抑制細菌生物被膜的形成也有很多報道，細菌的表面有磷酸、鈣、血小板及紅細胞附著，形成堅硬的菌膜，β-內醯胺類抗生素無法到達細菌的細胞外膜上與青黴素結合蛋白結合，而大環內酯類抗生素可在菌膜上形成孔穴，有利於β-內醯胺類抗生素通過孔穴進入菌膜內層，達到殺滅菌膜內部細菌的作用，具有互補、協同功效，從而達到良好的臨床治療效果。而不應把兩類藥物聯用視為不合理用藥。然而，面對細菌耐藥性日益增多，為防止濫用，醫生要嚴格遵守抗菌藥物臨床應用指導原則，依據細菌種類及葯敏試驗結果選用抗生素，安全有效地控制感染。

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