PI3K/Akt/mTOR信號通路和靶向藥物

06-05

PI3K/AKT/mTOR信號通路的梳理著實不易，寄希望該貼梳理的知識幫助到患者和家屬。很多癌種都會涉及這個信號通路，很多患者都面對這個信號通路的藥物問題。

經常讀報告看到mTOR抑製劑的靶向藥物推薦，而且很多基因突變都與該種類型的靶向藥物相關，我印象中的基因有PIK3CA，PTEN、NF1等等。當然也不是這些基因隨便某個位點出現了改變就可以用mTOR抑製劑，某些變異只是良性多態性，沒有影響到蛋白的結構和功能，對於腫瘤的增殖沒有影響，相對應的靶向藥物推薦也就沒有意義。

一、PI3K信號通路的突變類型

我們不從信號通路的科學去闡釋，如此繁多的術語和英文字元看的我自己都頭疼，我們先用盡量簡單的語言去看PI3K信號通路的突變類型有哪些，該信號通路的激活經常是通過關鍵節點的直接突變，如PIK3CA和AKT1的激活突變或擴增，以及PTEN這個負調控基因的失活突變。另外PI3K信號通路的激活也可能源於RAS基因，下面的圖1是PI3K信號通路的組成部分、和相互之間的抑制和激活關係。

圖1：PI3K/AKT信號通路。

圖1突變的機制包含受體酪氨酸激酶和原癌基因（如ERBB2，KRAS）的基因擴增/突變，PIK3CA、AKT、TSC1/2、mTOR的突變。抑癌基因如PTEN、INPP4B和LKB1的失活突變。mTOR激酶包含兩個核蛋白TORC1和TORC2，分別位於AKT基因的上游和下游。粉紅色背景框的是原癌基因，而藍色背景框的是抑癌基因。需要注意的是，MEK和ERK蛋白是涉及到PI3K信號通路中的。所以有時要把兩種信號通路的靶向藥物聯合起來開展臨床試驗的原因。下面的圖2是具體的某些基因的突變形式，以及它們出現的腫瘤類型。

圖2：PI3K信號通路相關的基因突變

二、針對mTOR的靶向藥物

mTOR是一個絲氨酸——蘇氨酸激酶，屬於PI3K相關的激酶家族，參與介導生長、營養、能量獲取等來調控細胞增殖、凋亡等。mTOR處於腫瘤信號通路的關鍵位置，針對mTOR的抑製劑被廣泛應用於腫瘤的靶向治療。西羅莫司（又稱雷帕黴素、雷帕鳴）、依維莫司、替西羅莫司、Ridaforolimus是靶向mTORC1的第一代mTOR抑製劑，它們並稱為雷帕黴素及其衍生物，如依維莫司就是雷帕黴素的升級產品。

雷帕黴素屬於大環內酯類抗生素，由於其免疫抑制和其抗增殖的特徵，雷帕黴素目前常被單獨使用、或與環孢黴素聯合用於腎移植手術的免疫排異。目前美國FDA批准了兩種用於腫瘤治療的mTOR抑製劑，替西羅莫司獲准用於治療進展期腎細胞癌。依維莫司獲准用於治療舒尼替尼或索拉菲尼治療失敗的腎細胞癌，依維莫司還獲准用於與依西美坦聯合治療激素受體陽性但Her2陰性的乳腺癌、胰腺源性神經內分泌腫瘤、室管膜下巨細胞星形細胞瘤(SEGA)。

在了解這些藥物的臨床試驗前，我們先來了解下這些藥物的使用計量。

依維莫司的臨床試驗計量為每天10mg或5mg，21天或28天為一個治療周期；

西羅莫司的臨床試驗計量為每周20mg或30mg，或每天2mg；

Ridaforolimus的臨床計量為每天12.5mg，28天一個治療周期，但是1-5和15-19日為服藥時間。或者是每星期吃五天，每天40mg；

替西羅莫司的臨床試驗計量為每周25mg或15mg，28天一個治療周期。在神經腦膠質瘤上，計量加大為每周250mg，28天為一個治療周期；

mTOR抑製劑的眾多臨床試驗里，有幾十個臨床試驗是單獨用藥，還有是和其他藥物聯合，如貝伐單抗、伊馬替尼、吉非替尼、環磷醯胺、多西紫杉醇等。聯合用藥的臨床試驗結果明顯優於單葯（具體細節見下圖）。mTOR抑製劑的主要副作用是血液毒性、疲勞、口腔炎等，但不管是單葯還是聯葯，副作用是基本上可耐受的。

首先看看，mTOR單葯在不同臨床試驗的的臨床試驗結果。

圖3：mTOR抑製劑單葯的臨床試驗，總體ORR比例都不高

從上圖可知，雖然mTOR抑製劑的單葯在不少實體瘤做了不少的臨床試驗，但是總體客觀應答率都不高，大多數客觀應答率都低於0.1，最高的ORR是子宮內膜癌，使用Ridaforolimus治療有0.29的ORR。

如果把mTOR抑製劑和其他靶向藥物聯合使用，客觀應答率會有所改觀，看下面這個圖來了解下

圖4：mTOR抑製劑和其他藥物聯合臨床試驗

圖3和圖4是對目前mTOR抑製劑單葯或者聯合用藥在多個實體瘤的臨床試驗總結，mTOR抑製劑單葯的有效率非常低，與其他靶向藥物和化療藥物聯合，抗腫瘤活性獲得了一定提高，但仍然缺乏足夠的臨床活性。因此除去已經批准的適應症外，在使用mTOR抑製劑進行跨適應症治療時（跨癌種用藥），可能需要著重注意有效率這個問題。

三、第二代mTOR抑製劑

mTOR包含兩個蛋白複合體，TORC1和TORC2，第一代mTOR抑製劑，如雷帕黴素、依維莫司等，主要的是抑制m-TORC1,這可能會導致對PI3K信號通路的負反饋受到影響，進而增強了AKT的磷酸化活性，m-TORC2的活性增加，這一點已經在臨床上被第一代mTOR抑製劑耐葯後的重新取樣所驗證。AKT的活化被認為是這一耐葯機制的主要原因。

第二代mTOR抑製劑是同時抑制mTORC1和mTORC2，理論上可以通過阻斷mTORC2減少AKT的磷酸化。第二代的mTOR抑製劑處在臨床試驗階段。比較典型的第二代mTOR抑製劑包含OSI027s、INK128、AZD8055、AZD2014，這些藥物正在臨床試驗中接受評估。某些臨床試驗結果表明，第二代mTOR抑製劑還是很有前景的，具體的數據我們不再展開累述，有興趣的讀者可以跟蹤文獻、或臨床數據。

雖然第二代靶向藥物沒有上市，還在臨床階段，它們也需要面對的一個問題是耐葯。不過好在第三代mTOR抑製劑出現了。

四、第三代mTOR抑製劑

不管是一代還是二代mTOR抑製劑都不可避免地存在耐葯的問題，有時候耐葯的突變最開始就有，即原發性耐葯。

圖5：第一代mTOR抑製劑雷帕黴素、第二代mTOR抑製劑AZD8055的耐葯位點

也正所謂魔高一尺道高一丈，最近新發表在Nature的論文，報道了第三代mTOR抑製劑。美國加州大學舊金山分校和紀念斯隆-凱特琳癌症中心的研究人員開發的這一藥物非常特別，他們把兩種藥物在分子結構上給連起來，形成一種更加強大的藥物。

圖6：第三代mTOR抑製劑的分子結構，右側的是雷帕黴素的分子結構，左側是MLN0128的分子結構

如上圖所示，類似抗體的Y性結構具有兩個抗原結合端，它們善於結合到快速發生變化的靶標上。研究者也非常巧妙的將兩種作用於不同靶點的mTOR抑製劑雷帕黴素（rapamycin）和MLN0128組合在一起，合成了新的二聯體分子RapaLink-1，它可以同時靶向mTOR酶上的兩個靶點。即便是存在簡單的突變，該藥物仍然可以結合和起到抑制作用，不需要完全的匹配。

研究表明，Rapalink能夠進入癌細胞內部，關閉mTOR信號，即便是這些癌細胞對早期的抑製劑產生耐藥性。研究者也在動物實驗中測試了Rapalink抑制腫瘤生長的能力，結果發現它降低對第一代或第二代mTOR抑製劑產生耐藥性的腫瘤大小。目前該葯已經授權製藥公司進行後續研發，希望能儘快相應的臨床數據，讓患者能儘快獲益。

五、PIK3CA導致Her2靶向藥物耐葯

PIK3CA位於Her2的下游，因此PIK3CA的激活突變會導致Her2靶向藥物耐葯，如曲妥珠單抗（赫賽汀）、拉帕替尼聯合帕妥珠單抗等等。

圖7：PIK3CA位於Her2蛋白下游，突變導致Her2靶點耐葯

具統計近40%的Her2陽性乳腺癌同時具有PIK3CA的基因突變。老鼠模型試驗表明，如果存在Her2基因擴增且同時有PIK3CA的H1047R突變，則更容易發生肺轉移。這種耐葯可以通過聯合PIK3CA的靶向藥物去逆轉。

圖8：PIK3CA突變導致Her2靶向藥物抗性，聯合BKM120可逆轉這一抗性

如圖8所示，如果存在PIK3CA突變，使用曲妥珠單抗與安慰劑類似。當然單獨使用PIK3CA的靶向藥物BKM120優於曲妥珠單抗，原因是PIK3CA在下游，可以起到一定阻礙作用，當然最好的是兩者聯合，即曲妥珠單抗聯合BKM120。這也會使得更大獲益。

Her2陽性的乳腺癌患者約佔總數的20%，因此，在使用Her2靶點，或者使用過一段時間Her2靶點的靶向藥物耐葯後，可以注意下PIK3CA這個基因的突變情況。

編者：癌度／翱宇

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