兇殘而狡猾的癌細胞是如何發生、生長、擴散、潛伏和複發的？

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前 言

癌症是基因異常引起的疾病，所有癌症都始於細胞。身體的正常機制和免疫系統會力保身體的正常運行，將想要癌變的叛亂分子清除出去，因此正常細胞發展成癌細胞並不是一蹴而就的。但是如果持續的受到外界不良的刺激，例如吸煙、輻射、飲酒和年齡老化，正常細胞的基因會發生突變，多次突變會導致細胞的癌變。癌細胞比正常細胞要狡猾的多，聰明的多，也要兇殘的多。本文主要從基因和細胞層面上講述了狡猾而兇殘的癌細胞是如何發生，生長，擴散以及複發的，希望能促進大家對癌症的了解，增強癌症的預防意識，並採取有效的預防（維持正常體重、營養均衡，戒煙，限制酒精攝入等）和癌症篩查舉措來早期發現癌症。

癌症的類型總計有超過200種。在我們的一生中，大概有30%-40%的概率會患上癌症，即每3個人左右會有1人患上癌症。得益於癌症診斷和治療的進步，很多癌症都可以治癒（臨床上指5年內不複發），尤其是早期的癌症，治癒的機會更大。因此癌症預防和篩查的意義巨大，這部分內容我們後續會詳細介紹。

癌症的病因

癌症是由於正常細胞發育異常而導致細胞過度生長並擴散到其他部位的結果。這種異常的發展可能是由化學物質、輻射、紫外線和染色體複製錯誤等因素引起的。這些突變通過改變鹼基來改變DNA，甚至可以改變DNA鏈的形狀。改變的DNA產生DNA複製錯誤，以及蛋白質合成中的錯誤。這些變化影響細胞生長、細胞分裂和細胞衰老。

病毒也可以通過改變細胞基因導致癌症。癌症病毒通過整合他們的遺傳物質和宿主細胞的DNA來改變細胞。受感染的細胞受病毒基因的調控，並獲得異常新生長的能力。幾個病毒已被證實與人類某些癌症有關。如EB病毒和伯基特淋巴瘤，B型肝炎病毒和肝癌，和HPV病毒和宮頸癌相關。

具體內容請閱讀讀懂基因，更好的了解癌症。

癌細胞和正常細胞有哪些不同？

癌細胞是不正常的細胞，換句話說，它們不再對控制細胞生長和死亡的許多信號作出反應。癌細胞起源於組織，當他們成長和分裂時，他們越來越偏離常態。隨著時間的推移，這些細胞對維持正常組織的控制的抵抗力越來越強，結果，它們分裂的速度比祖細胞要快得多，並且越來越不依賴於其他細胞的信號。儘管它們的多重異常通常會使它們成為細胞凋亡的主要靶點，癌細胞甚至逃避程序性細胞死亡。在癌症晚期，細胞突破正常組織邊界和轉移（擴散）到身體的新部位。

在正常細胞中，數百個基因錯綜複雜地控制細胞分裂的過程。正常的生長需要平衡那些促進細胞增殖的基因和抑制細胞增殖的基因。它還依賴於當受損細胞應該凋亡時，發出信號的基因的活性。

在控制細胞增殖的不同基因突變後，細胞就會癌變。根據癌症基因組計劃（Cancer Cenome Project）的研究結果，大多數癌細胞擁有60種或更多的突變。醫學研究人員面臨的挑戰是確定哪些突變對特定類型的癌症負責。這個過程類似於大海撈針，因為這些細胞中的許多突變與癌症的生長几乎沒有什麼關係。

不同的癌症有不同的突變特徵。然而，對多種腫瘤類型的科學研究表明，某些基因在癌細胞中比其他基因更易突變。例如，促進生長的基因，如信號蛋白基因ras基因，是癌細胞中最常見的突變基因，變得異常活躍併產生受生長因子刺激反應強烈的細胞。一些化療藥物通過阻斷生長信號蛋白的作用來抵消這些突變。例如乳腺癌藥物赫塞汀（Herceptin），阻止過度的受體酪氨酸激酶（RTK），以及藥物格列衛（Gleevec）阻止與慢性粒細胞白血病相關的突變信號激酶。

其他與癌症相關的基因突變使得抑制細胞增殖的基因或那些需要細胞凋亡的基因失活。這些基因，被稱為抑癌基因，就像增殖的剎車一樣，細胞內的兩個拷貝都必須突變，這樣不受控制的分裂才會發生。例如，許多癌細胞攜帶兩個突變的p53基因拷貝，p53是一種多功能蛋白質，通常檢測DNA損傷並充當調控基因的轉錄因子。

癌細胞的基因突變是如何累積的？

由於獨立事件的結果，基因突變會隨時間累積。因此，發展成癌症的路徑涉及多個步驟。事實上，許多科學家認為癌症的進展為微進化過程。

為了理解這意味著什麼，可以考慮以下問題：當一個突變給予癌細胞生長優勢，可以使自身比正常細胞更多的複製的時候，它的後代可以在對資源的競爭中超越自己的對手，是不是很狡猾。之後，第二次突變可能為癌細胞提供另一個繁殖優勢，而這反過來又加劇了它的競爭優勢。而且，如果關鍵檢查點缺失或修復基因受損，則損傷累積率進一步增加。每一個新的突變都會發生這個過程，持續提供優勢，它是生物進化的驅動力。

其實不僅僅是癌細胞這樣，這幾乎是生物界的普遍規律，人類社會也是這樣。兇殘狡猾的總是有更多的機會，和狡猾的步步為營的癌細胞對比，正常細胞真的是敦厚老實的一塌糊塗啊。不過正常細胞要是不敦厚老實，而是和癌細胞一樣的話，我們也夠嗆的，就像滿世界都是犯罪分子一樣。畢竟我們沒法對正常細胞有雙重標準，希望他們該老實的時候就老實，該狡猾的時候就狡猾啊，還是從戒煙等良好生活入手，減少正常細胞叛變的可能性吧。

具體的多步驟變化可以參考圖1和圖2。

圖1：癌細胞的微進化

圖1：正常、健康的細胞群體可以隨著時間的推移而轉變成具有侵襲性、癌性細胞群體。圖顯示五種不同的細胞群體，分別為：正常、增生、非典型增生、原位癌、微小浸潤。在最左邊的是正常的細胞，顯示的是一個單層的、封閉的空心環型。在第二群細胞中，環狀左側的一組細胞開始分裂並增多，形成環狀的第二層和第三層細胞。在非典型增生中，環的左側三層細胞擴大成紫色和藍色的小團塊，迅速增殖的細胞。這些細胞不再排成一行，有些甚至堆積在一起。在原位癌中，小細胞團進一步擴大形成藍色和紫色的密集種群，突變的癌細胞佔據環內正常健康細胞的大部分空間。在最後的細胞群體，微小浸潤細胞群，在健康細胞環的左側出現破裂，一些紫色的、突變的癌細胞從密集的癌細胞團塊內溢出。癌細胞的形成真的是步步為營啊。

圖2：結腸的一個細胞如何癌變的模型

結腸細胞中的一系列基因突變可以使它們變成癌，即癌細胞的集合。

正常情況下，基因可以確保細胞有條不紊的生長和繁殖。他們確保生產身體需要的細胞數量以保持身體健康。有時當一個細胞分裂時，基因會發生改變，這種變化稱為突變。這意味著一個基因已被損壞或丟失或複製了兩次。突變可能在一個細胞分裂時偶然發生。一些突變意味著細胞不再能理解它接受到的指令，並開始失去控制。在一個正常細胞變成癌細胞之前，必須經歷好幾種（一種說法為大約6種）不同的突變。

特定基因的突變可能意味著產生了過多的、引起細胞分裂的蛋白質。或可能不再產生通常告訴細胞停止分裂的蛋白質了。可能產生異常的蛋白質，這些蛋白質不再正常的工作。

突變是如何發生的？

當一個細胞分裂時，突變可能發生。他們也可以由細胞內的生命過程引起。或者也可以通過來自身體外的東西造成的，比如煙草中的化學物質。有些人可能繼承了有缺陷的特定基因，使他們更容易患癌症。

一些基因每天都受到損傷，細胞能很好的修復他們。但隨著時間的推移，損傷可能會累積。一旦細胞開始生長得太快，它們更容易發生進一步的突變，也不太可能修復受損的基因。

癌症是如何開始的？

細胞變化和癌症：

通常來講，每種類型的細胞都有合適的數量。這是因為細胞能產生信號來控制分裂的次數，以及多久分裂一次。如果這些信號中有一個是錯誤的或缺失的，細胞可能開始不受控制的生長並繁殖過多，形成一個腫塊，稱為腫瘤。在癌細胞開始的部位被稱為原發部位，如肺癌的原發部位就在肺支氣管。

某些類型的癌症，白血病，開始於血細胞。它們不會形成固體腫瘤。而是癌細胞在血液聚集，有時也會在骨髓聚集。

癌症的開始，需要一個細胞或一組細胞的基因發生特定的變化。

癌症是如何生長的？

良性和惡性腫瘤：

腫瘤（腫塊）可能是良性的或癌性的（惡性）。良性意味著它不是癌症。

良性腫瘤：

• 通常長得相當慢
• 不會擴散到身體的其他部位。
• 表面通常由正常細胞覆蓋

良性腫瘤是由和正常細胞非常相似的細胞組成的，所以相對來講還是比較本分的，有點相當於小偷小摸的行為吧，通常不至於給人們造成很大的傷害。它們只有在如下情況下才會引起問題：

• 長得很大
• 變得讓人不舒服或有礙觀瞻
• 壓迫其他身體器官
• 佔據顱骨內部的空間（如腦腫瘤）
• 釋放激素影響身體正常的工作

而惡性腫瘤是由癌細胞組成的。它們的性格絕對不是老實敦厚或者小偷小摸而已啊，惡性腫瘤：

• 通常比良性腫瘤生長得快。
• 擴散和和損傷周圍組織
• 可能通過血液擴散到其他部位，或通過淋巴系統形成繼發性腫瘤。擴散到身體的其他部位稱為轉移。

癌症是如何越長越大的？

首先，癌細胞形成後，被包含在它們所形成的身體組織中，例如膀胱內壁或乳腺導管中。醫生稱這種為淺表癌的生長。也可以稱為原位癌。

癌細胞生長分裂，產生更多的細胞，最終形成腫瘤。腫瘤可能含有數以百萬計的細胞。所有的身體組織都有覆蓋組織內的細胞的一層基底膜。一旦癌細胞突破了基底膜，就被稱為浸潤性癌症，癌細胞突破基底膜的策略和過程也體現了其狡猾和兇殘。

血液供應與癌症：

隨著腫瘤長大，它的中心越來越遠離它正在生長的部位的血管。因此，腫瘤的中心得到的氧氣和所有細胞需要生存的其他營養物質都越來越少。

和健康的細胞一樣，沒有氧氣和營養物質，癌細胞沒法生存。因此，他們持續不斷的不受控制的發出稱為血管生成因子的信號，促使新生血管進入腫瘤。這就是所謂的血管生成。沒有血液供應的話，腫瘤能生長的尺寸不會比大頭針的針頭要大。正常的細胞也會發出這種信號促進血管生成，例如當我們的手割傷後，但是一旦傷口癒合，正常細胞就會停止發送血管生成的信號。但是癌細胞是不管不顧的，它們只管自己的死活。

一旦癌症可以刺激血管生長，它可以長得越來越大，長的越來越快。它會刺激附近血管數百個新毛細血管的生長，使其產生營養和氧氣。

血管生成的研究：

正在進行很多血管生成的研究。研究發現腫瘤邊緣的血管生成因子非常高。阻止血管生長的藥物（抗血管生成藥物）可以阻止癌細胞生長到周圍組織或擴散。他們通常不能完全清除癌細胞，但在某些情況下可能縮小或阻止腫瘤生長。

一些抗血管生成藥物可以控制某些類型的癌症。

癌症是如何擴散到周圍組織的？

當腫瘤長得越大，它就在人體內佔據更多的空間。癌症可以對周圍組織造成壓迫。它還可以直接進入附近的身體結構。這叫做局部入侵/浸潤。癌症是如何長入腫瘤周圍正常組織的，我們目前還不能完全了解。在癌症的早期階段，腫瘤通常是良性的，並且局限於組織的正常邊界內。然而，隨著腫瘤的生長和惡變，它們獲得突破這些邊界的能力並侵入鄰近組織。

癌症可能從它開始的地方，只是隨機的往一個方向成長。然而，腫瘤可以更容易的擴散到一些組織。例如，有很強的內壁和緻密組織的大的血管，例如軟骨組織，腫瘤很難長進去。所以在局部，腫瘤會沿著「阻力最小的路徑」生長。這意味著他們可能只是採取最容易前行的路線，看起來癌細胞比我們很多人都要聰明吧，畢竟我們經常是不撞南牆不回頭的啊（寫到這裡笑哭了）。

腫瘤可能生長到周圍組織的3種不同的方式：即組織、血液和淋巴系統。一個特定的腫瘤可能會使用所有這3種擴散途徑。最常用哪種方式擴散將取決於腫瘤的類型，也部分取決於腫瘤在體內生長的部位。

腫瘤生長對附近組織的壓迫：

隨著腫瘤的生長並佔據更多的空間，它開始壓迫附近的正常組織。腫瘤的生長會強行突破正常的組織，如下圖所示：

腫瘤會發生這種手指形狀的生長，是因為生長的癌症能更容易穿過/突破一些路徑。例如，癌症可能在兩層肌肉組織之間生長，而不是直接穿過一個特定的肌肉。

當腫瘤生長時，它會擠壓和阻塞所在部位的小血管。由於低血氧水平，一些正常的組織就會開始死亡。這使得癌症更容易繼續沿著它的路徑推進，實在是兇殘。

酶的利用：

一些正常細胞產生名為酶的化學物質，酶能分解細胞和組織。細胞利用酶來攻擊入侵的細菌和病毒。他們也使用酶分解和清除身體受損的部位。受損的細胞必須被清除，這樣身體可以產生新的細胞來更換。這是自然癒合過程的所有部分。

許多腫瘤中含有的這些酶，比正常組織含有的酶的數量要更大得多。一些癌症中也含有大量的產生的酶的正常白細胞。他們是身體對癌症免疫反應的一部分。我們還不確定這些酶是從哪裡來的，但是它們可能使癌症更容易穿過健康的組織形成一條通路。

當癌細胞穿透並分解正常組織時，由於鄰近血管受到損傷，可能會導致出血。

癌細胞通過組織：

癌細胞與正常細胞的一個不同之處，在於它們可以更容易移動和遷移。因此，有可能癌細胞擴散到鄰近組織的方式之一是細胞的直接遊走，癌細胞真的為了發展壯大和擴散窮盡了洪荒之力啊。

正常細胞表面有粘附分子，使細胞粘附在其他細胞的細胞膜上。這種粘附有助於細胞停留在適當的位置，也有助於細胞間信號的傳遞。但是癌細胞失去了使其與鄰近細胞結合的粘附分子。有些癌細胞有能力通過血液或淋巴液轉移或擴散到身體的其他部位。一旦進入血流，癌細胞釋放化學信使，稱為趨化因子，使它們通過血管進入周圍組織。

科學家們已經發現了癌細胞產生的一種刺激他們遊走的物質。這種物質似乎在癌症的局部擴散中起著重要作用。

這項研究很有趣，因為如果發現了一種能幫助癌細胞移動的物質，那麼研究人員就可以開始尋找阻止這種物質工作的方法。他們可能也能找到阻止癌細胞產生這種物質的方法。如果癌症的擴散可以被停止，它可能更容易治癒。

研究人員還試圖了解癌細胞在移動和擴散到身體其他部位時如何改變自身的形狀。

癌症是如何擴散到其他部位的？

原發性和繼發性癌症：

腫瘤在體內開始生長的部位被稱為原發性癌症或原發部位。如果癌細胞擴散到身體的另一部分，新的癌症部位被稱為繼發性癌症或轉移灶。

一些癌症可能擴散到身體的多個部位形成多個繼發性癌症或多處轉移。

癌症如何擴散到身體的其他部位？

癌細胞可以被血液或淋巴系統中輸送到身體的其他部位。在那裡他們可以長成新的腫瘤。該圖顯示了一個已經擴散到肝臟的原發性腸道的癌症。

為了擴散，原發癌中的一些細胞必須分裂，向身體的另一部分遷移，並在那裡開始生長。癌細胞不像正常細胞那樣粘在一起。它們也可能產生刺激它們移動的物質。

圖表顯示的是出現在覆蓋於身體組織內壁細胞中的腫瘤，例如腸壁。腫瘤在使細胞保持在適當位置的基底膜上生長。

然後，一些細胞進入該部位的小淋巴管或毛細血管。

通過血液循環擴散：

如果癌細胞進入小血管，然後可以隨後進入血液。它們被稱為循環腫瘤細胞（CTC）。

研究人員目前正在研究使用血液檢測來發現循環腫瘤細胞來診斷癌症，並避免像活檢這樣侵入性的檢查。他們也在研究是否能夠檢查循環癌細胞來預測哪種治療方法對每個病人最有效。

循環血液中一路清掃癌細胞，直到他們被困在某處。通常他們被困在被稱為毛細血管的很小的血管中。

然後細胞必須穿過毛細血管壁，進入附近器官的組織。如果條件適合它生長，有它所需要的營養的話，細胞就可以繁殖形成新的腫瘤。

這是一個相當複雜的旅程，大多數的癌細胞都無法生存。可能在成千上萬的癌細胞中，只有少數能存活下來，形成繼發性癌症（轉移）。

有些癌細胞可能是由我們免疫系統中的白細胞殺死的。其他癌細胞可能會因為血流湍急而死亡。

在湍急的血流中，血液循環中的癌細胞可能會試圖粘附血小板形成團塊，給自己一些保護，真的是機智得很啊。血小板是幫助血液凝固的血細胞。這也有助於癌細胞在下一個毛細血管網中被過濾出來，這樣它們就可以進入周圍的組織。

通過淋巴系統擴散：

淋巴系統是身體中的管道和腺體網路，過濾體液並抵抗感染。它也設置陷阱捕捉受損或有害的細胞例如癌細胞。

如果癌細胞進入靠近原發腫瘤的小淋巴管，它們就可以進入附近的淋巴腺。癌細胞可能會被困在那裡。在淋巴腺中，它們可能被破壞，但有些可能存活並生長，在一個或多個淋巴結中形成腫瘤。醫生稱此為淋巴結轉移擴散。

微轉移：

微轉移是癌症擴散（轉移）的很小的區域，太小以至於看不到。癌細胞的某些區域太小，以至於無法在在任何類型的影像（如CT和磁共振）掃描中顯示出來。

對於某些類型的癌症，血液檢測可以檢測出癌細胞釋放的某些蛋白質。這些可能表明體內有很小的、影像檢查無法顯示的轉移灶。但對大多數癌症，血液檢測不能判斷癌症是否擴散。

對大部分癌症，醫生只能說一個病人是否可能有微轉移。這可能是基於以下因素：

• 此前許多以同樣方式治療的其他病人的經驗。醫生總結和發表這些信息互相學習。
• 手術過程中切除的腫瘤血管是否存在癌細胞（如睾丸癌）。如果發現癌細胞，癌細胞就更有可能到達血液並擴散到身體的其他地方。
• 癌症的等級（細胞異常的程度）：等級越高，癌細胞生長的速度越快，細胞擴散的可能性也越大。
• 手術中切除的淋巴結是否含有癌細胞（如乳腺癌或腸癌）。如果淋巴結含有癌細胞，這表明癌細胞已經脫離了原來的原發病灶。但有目前還沒有辦法知道是否細胞已經擴散到身體的其他部位。

這個信息在癌症治療上是很重要的。如果醫生認為微轉移可能存在，他們可以提供輔助的治療，如化療、放療或激素治療。這樣做的目的是在癌細胞團生長增大到足以在影像檢查中看到之前，殺死任何區域的癌細胞。因此，一些合適的輔助治療可能增加癌症的治癒機會。

為什麼癌症治療後會複發？

癌症會複發，主要是有一些轉移出去的或者是潛伏在原發灶附近的、狡猾的癌細胞看到形勢危及或者形勢暫時不利於發展，於是沒有不自量力的攻城略地生長起來，而是進入了潛伏休眠狀態，因此躲過了各種檢查手段，也躲過了各種癌症治療對他們的傷害。等到條件合適，就又死灰復燃了。關於癌症複發轉移可以閱讀文章癌症為什麼會複發？複發以後怎麼辦？。

那麼為什麼轉移出去的癌細胞不立即生長出新的腫瘤的？

癌細胞從原發病灶開始，從在人體內經過一段艱苦卓絕的旅程後，在經歷了湍急的血流，白細胞的圍剿，淋巴系統的清洗後....倖存下來的腫瘤細胞將會寄宿在目標器官組織中。這種新的微環境可能決定播散出去的癌細胞（DTC）的命運，影響癌細胞處於休眠狀態的時間長度（時間# 1）。如果細胞不具備適當的基因表達模式，他們可能將無法生長和分裂，或無法接受來自微環境的生長信號。因此他們可能會進入休眠狀態。

在到達目標器官的旅程中，旅程的壓力可能觸發靜止狀態，在細胞到達目標器官之前生長停滯。對於腫瘤幹細胞來說，靜止狀態可能是對缺乏適當刺激信號的微環境的自然反應。正常（非癌性）分化的細胞可以多年保持休眠狀態（不生長），在手術切除腫瘤多年後也會發現孤立的腫瘤細胞，均表明腫瘤細胞延長休眠期是可行的。

在退出休眠的時候，腫瘤細胞可以充分發展成明顯的癌症病灶變。在成為可識別的腫瘤之前，休眠可能繼續（時間# 2），免疫系統也可以在這段時間內充當著防止腫瘤擴張的角色。從免疫系統靜止或者逃避後，腫瘤細胞團可以進入血管休眠期，意味著它不會長出新的血管，並持續增長。目前還不清楚（時間# 3）這樣的血管休眠機制下，基因不穩定增殖的腫瘤細胞群能維持多久。很有可能這種細胞群傾向於積累新的基因改變，從而促進血管生成開關的激活。

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參考資料：

• http://www.CancerResearchUK.org
• http://www.sciencemuseum.org.uk
• http://www.nature.com

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