第一篇內分泌疾病第一章下丘腦－垂體疾病―――第六節松果體腫瘤一、概述松果體位於中腦上丘之上，胼胝體後部覆蓋其上，通過一條細柄與第3腦室相連，是重要的神經內分泌器官。它能生成多種生物活性物質，包括褪黑素（melatonin，MLT）、調節性多肽（GnRH和TRH）、催產素（OT）、抗利尿激素（ADH）、幾種LH免疫陽性肽及兒茶酚胺類物質（多巴胺和去甲腎上腺素）以及抑制性中樞神經遞質γ-氨基丁酸（GABA）等，對機體生殖系統、內分泌系統和生物節律都有很明顯的調節作用。松果體區域腫瘤的發生率占成人顱內腫瘤的0.4％～1％，兒童腦瘤的3％～8％。成人多在30歲以上發病，兒童在10歲～20歲好發。其發生的腫瘤包括：①生殖細胞瘤：約佔松果體區域腫瘤半數以上，多發生於青少年，男多於女，起源於胚胎移行過程中的生殖細胞，屬實質性腫瘤，血供豐富，出血、壞死和囊變少見。最常見的是卵巢生殖細胞瘤，該腫瘤發生在下丘腦和第3腦室前部，可以侵入下丘腦和脊髓及中樞神經系統轉移到皮膚，肺或肝者少見；②畸胎瘤（胚細胞腫瘤）：松果體區是顱內畸胎瘤的最好發部位，男性好發，以20歲～30歲最多；③神經膠質瘤：松果體區神經膠質瘤大多起源於四疊體板或第三腦室壁，亦可起源於松果體含有的纖維星形細胞成分，男女發病率相同，可見於任何年齡；④腦膜瘤：源發於松果體區的腦膜瘤少見，主要源於中間帆或小腦幕遊離緣。男多於女，中年多見；⑤其它：轉移性腫瘤和非新生性腫塊，如囊腫、脂肪瘤和血管畸形。松果體畸胎瘤的絨毛組織和生殖細胞瘤都可以分泌HCG，分泌的激素足夠引起性早熟。這樣的腫瘤具有絨毛膜癌的組織學和功能特徵。二、診斷思路（一）臨床表現松果體區域的腫瘤其臨床表現與病灶的位置不同而不同。臨床表現很大程度取決於瘤灶大小及對周圍神經結構的侵入程度。1．腦水腫松果體區域的腫瘤侵入第3腦室，致使阻塞，引起顱內壓升高，常見癥狀為昏睡、頭痛、嘔吐、精神異常。一般來說，阻塞越急劇，癥狀發生越突然，越明顯。2．神經系統癥狀 松果體瘤的神經癥狀與浸潤壓迫的神經和傳導路有關。丘腦浸潤可導致偏側不全麻痹，間歇性疼痛和感覺異常。侵蝕內囊引起偏側不全麻痹。累及基底節引起錐體外系綜合征或運動障礙，視野缺損。壓迫四疊體的松果體區域的腫瘤可引起Parinaud綜合征，此綜合征包括向上凝視的癱瘓，瞳孔對光反射遲鈍，匯聚麻痹，寬步態。3．下丘腦垂體功能降低表現 松果體部位的腫瘤引起下丘腦損傷而發生尿崩症，多食、嗜睡、肥胖及行為異常，還可伴有視野損傷、水調節和體溫調節失衡及垂體功能降低表現。4．性早熟松果體腫瘤常可引起性早熟，絕大多數發生於男性，松果體腫瘤發生鈣化，則顱骨攝片可見鈣化點。引起性早熟的可能原因是由於腫瘤破壞松果體產生和釋放一種抑制垂體分泌促性腺激素的物質，抑制作用消失，發生性早熟。亦可腫瘤超過松果體區損害下丘腦而引起性早熟。松果體瘤引起青春期延遲較少見，也有性腺功能低下的個別病例與松果體瘤有關。（二）常規檢查1．定性檢查 應用敏感的放免法測定血和腦脊液AFP和β-HCG是診斷松果體生殖細胞腫瘤的常規方法。垂體激素的測定及其動態功能檢查有助於垂體腺瘤，尤其是激素分泌性垂體腺瘤的診斷。2．影像學檢查 頭部放射線攝片顯示大塊（＞15mm）的絮狀松果體鈣化或腦水腫徵象。CT是最常見的診斷松果體瘤的方法，CT增強對比有助於詳細評價腫瘤的大小程度，轉移情況及時對腦室影響的情況。MRI顯示松果體腫瘤區域的高信號以及腫瘤侵入第3腦室的程度。必要時可採用血管造影排除局部血管畸形。3. 組織病理學檢查 內窺鏡下活檢和顯微外科手術下活檢進行細胞病理學檢查是松果體腫瘤診斷和治療的基礎。生殖細胞瘤組織病理學以大量圓形腫瘤細胞，散在的淋巴細胞以及纖維組織分隔為特點。HE染色低倍鏡下，小的、深染的淋巴細胞與大的、胞漿內淡染的腫瘤細胞的對比具有特異病徵性。高倍鏡下，腫瘤細胞特點是細胞核有開放性染色質結構和明顯的核仁，胞漿富含糖原，過碘酸-希夫（氏）染色反應陽性，細胞以簡單的橋粒聯接，細胞間局部有微絨毛。胚胎細胞癌一般無淋巴細胞浸潤，立方形或圓柱形細胞排列成片束狀，核仁較大且不規則，有絲分裂活性顯著。畸胎瘤由3個胚層的組織混合構成，分化程度不一，有結構的畸胎瘤變體可類似成年組織特點，而無結構者差異較大。成松果體細胞瘤由緻密的小原始細胞組成，可形成原始神經母細胞結或Homer Wright結。（三）診斷和鑒別診斷本病的臨床表現常無特異性，對有性早熟、下丘腦垂體功能降低、神經系統癥狀及腦水腫等表現的疑似病例，通過血和腦脊液定性檢查、影像學定位檢查和組織病理學檢查，多可明確診斷。本病需與其他腦部腫瘤、垂體瘤、局部血管畸形以及轉移性腫瘤相鑒別。三、治療措施松果體腫瘤的治療應根據腫瘤的組織學類型、部位、有無轉移及是否合併腦積水而定。（一）放射治療放射治療適用於大多數的年齡大於3歲的松果體惡性腫瘤病人。標準的放射治療劑量為全腦照射4000cGy，繼予松果體區域1500cGy，每天180cGy分次照射。對於證實有脊髓轉移者可考慮脊髓照射治療。對於兒童惡性生殖細胞腫瘤，放射治療應根據腫瘤組織學類型而定，方法為局部照射繼予腦室放療。生殖細胞瘤對放療敏感，治療反應率和長期存活率大於90%。併發症包括下丘腦和內分泌功能紊亂、大腦壞死、繼發性腫瘤生成（如腦膜瘤）和疾病進展。對於兒童患者，小劑量放射治療會顯著影響兒童的認知發展。（二）藥物治療松果體不存在血－腦脊液屏障，藥物在治療腫瘤再發或轉移的病例更適宜。臨床上常採用順鉑、博來黴素、長春鹼（或長春新鹼）、環磷醯胺等化療方法。對於松果體的生殖細胞瘤、絨毛膜癌化療較為有效。亦可在放射治療前使用，以便降低照射劑量。（三）手術治療適用於放療和藥物治療後仍持續存在或生長腫瘤的局部清掃。四、預後評價松果體腫瘤的預後取決於腫瘤組織學和對輔助治療的反應性。一般而言，由於對放射治療較為敏感，顱內生殖細胞瘤患者的預後良好。兒童非生殖細胞瘤患者的預後較差，藥物治療、放射治療或放射外科治療可使用到最大劑量。良性病變的複發可考慮二次手術治療。複發的生殖細胞腫瘤和某些松果體細胞瘤對藥物治療有一定反應。直徑小於3cm的腫瘤複發可考慮放射外科治療。五、最新進展和展望松果體腫瘤雖然發病率較低，但對於內分泌科、神經內科、神經外科和腫瘤科醫生具有一定挑戰。內窺鏡下活檢和顯微外科手術下活檢進行細胞病理學檢查是松果體腫瘤診斷和治療的基礎，西方發達國家已經根據細胞病理學診斷來決定治療方案。希望目前基礎和臨床的相關研究能進一步優化治療方案，從而提高存活率、降低死亡率。參考文獻劉新民，潘長玉，張達青等. 2004. 實用內分泌學. 第三版. 北京：人民軍醫出版社，11~13Blakeley JO, Grossman SA. 2006. Managementof pineal region tumors. Curr Treat Options Oncol. 7(6):505～516Korogi Y, Takahashi M, Ushio Y. 2001. MRIof pineal region tumors. J Neurooncol. 54(3):251~261Reis F, Faria AV, Zanardi VA, et al. 2006. Neuroimaging in pineal tumors. JNeuroimaging. 16(1):52～58.Konovalov AN, Pitskhelauri DI. 2003.Principles of treatment of the pineal region tumors. Surg Neurol. 59(4):250~268第七節垂體前葉功能減退一、概述腺垂體功能減退症是指多種垂體前葉激素分泌不足引起的臨床綜合征，其病因可以原發於垂體本身疾病，也可以繼發於下丘腦病變（表1-1-7-1）。臨床上，可以是單一激素不足表現，如兒童期GH不足引起垂體性侏儒，TSH不足引起垂體性甲減；也可以是多種激素同時缺乏，如產後出血所致Sheehan綜合征，常有性腺、甲狀腺、腎上腺皮質功能均低下。因此，臨床癥狀變化多，容易延誤診斷。但補充靶腺激素後可以使臨床癥狀明顯改善，其預後取決於原發病的性質和嚴重程度。原發性先天性（孤立性垂體激素缺乏、聯合性垂體激素缺乏）垂體腫瘤：垂體腺瘤、其他垂體腫瘤（顱咽管瘤等）垂體卒中：垂體腫瘤、產後、放射、創傷等感染：細菌、病毒、真菌、螺旋體浸潤性病變：血色病、結節病、淋巴細胞性腺垂體炎、肉芽腫性疾病垂體外傷放射損傷特發性（自身免疫？）其他：空鞍、頸內動脈瘤、海綿狀血管瘤等繼發性垂體柄受損：創傷、手術、腫瘤下丘腦及其鄰近部位疾病：腫瘤、感染、浸潤性病變、放射損傷、外傷、手術、先天性功能性：營養不良、運動過度、神經性厭食、神經應激、危重病、長期使用糖皮質激素表1-1-7-1 垂體前葉功能減退的病因和分類二、診斷思路（一）臨床特點1．病史 有產後大出血、昏迷、休克及無乳汁分泌及產後閉經，則對Sheehan綜合征診斷非常有幫助；其他原因者如頭顱手術、外傷、感染、放療等均有明確病史。2．臨床表現（1）基礎病的臨床癥狀和體征：產後大出血引起的Sheehan綜合征常有分娩時胎盤滯留，前置胎盤等原因所致，繼而出現產後無乳汁分泌，並有閉經、怕冷、面色蒼白等多個內分泌腺體功能低下表現；下丘腦-垂體區域腫瘤者可能有頭痛，視力障礙、視野缺損等；其他頭顱外傷、手術、感染、醫源性等均有明確病史及相關臨床表現。（2）腺垂體功能不全，引起周圍靶腺功能不足1）促性腺激素分泌不足，引起性腺功能不全：這是腺垂體功能不全癥狀中最常出現，女性表現為閉經、性慾減退、乳房及生殖器萎縮、陰毛腋毛脫落、乳暈色素減退等；男性則表現有鬍鬚、陰毛、腋毛脫落，睾丸萎縮、性慾減退、肌肉鬆馳、勃起功能障礙、不育等。2）促甲狀脈激素分泌不足，引起甲狀腺功能低下：主要表現為怕冷、無力、皮膚乾燥，表情淡漠，反應遲鈍，記憶力下降，有時甚至出現幻覺、狂躁等精神失常癥狀。本病出現典型的粘液性水腫者較少，這是與原發性甲減所致粘液性水腫不同之一。3）促腎上的皮質激素不足，引起腎上腺皮質功能低下：早期或輕症者癥狀不明顯，常表現容易疲乏、體力虛弱、機體免疫防禦功能降低而容易感染，也可以出現厭食、噁心、嘔吐等消化系統癥狀；由於血漿ACTH及皮質醇均低下，因而患者面色蒼白、乳暈色素減退，同時出現低血糖症和低血壓症。4）生長激素不足：在兒童引起生長停滯，發育緩慢。5）催乳素不足：引起產後無乳汁分泌、乳房萎縮等。6）同時伴有尿崩症者極少：由於垂體前葉和後葉激素來源不同，且血液供應的來源也非同一動脈，因而腺垂體功能不全時一般不出現垂體後葉功能不全（垂體性尿崩症）。但是，偶爾少數腫瘤、創傷或同時累及下丘腦抗利尿激素神經核和神經束，可以同時發生尿崩症。腺垂體功能不全和尿崩症並存時，尿崩症癥狀自行減輕，因為生理劑量的糖皮質激素具有利尿作用。（3）垂體危象：腺垂體機能減退患者長期未得到適當治療，自發地或應激後出現休克、昏迷，稱為腺垂體功能減退危象。發生危象的常見誘因：各種感染、手術、創傷、麻醉、飢餓、降糖葯、胃腸功能紊亂、鎮靜劑、酗酒等。臨床類型有低血糖昏迷、高熱昏迷、低體溫昏迷、水中毒昏迷、失鈉性昏迷、垂體切除術後昏迷及垂體瘤出血所致的垂體卒中等。（二）常規檢查1. 確立腺垂體—靶腺內分泌功能（1）垂體-性腺功能：測定血清基礎促性腺激素（LH、FSH）及性激素（E2和/或T），並可區別患者性腺功能低下為中樞性（繼發性）或周圍性（原發性）兩大類。為了區別患者為垂體性或下丘腦性性腺功能低下症，可以作LHRH興奮試驗；有時作克羅米芬試驗和HCG興奮試驗，分別判斷下丘腦和睾丸（或卵巢）的反應性。（2）垂體-甲狀腺功能：測定血清基礎狀態下TSH、T3、T4，可以了解有否甲減，並區別為原發性甲減和繼發性甲減。有時為了解垂體的功能，區別為下丘腦性或垂體性功能低下，可以作TRH興奮試驗。（3）垂體-腎上腺皮質功能：測定血漿ACTH-皮質醇、24小時尿17-OHCS、24小時尿遊離皮質醇等。為了了解垂體的功能，可以作CRH興奮試驗、胰島素低血糖試驗等。（4）生長激素分泌功能：直接測定基礎血漿GH，但由於本身分泌呈一定脈衝性，可以多次測定取其平均值。為疑有單一性GH不足，尚需查血漿IGF-I。為了解垂體的儲備功能，可以作GHRH興奮試驗、胰島素低血糖試驗、L-dopa或精氨酸興奮試驗等。2. 代謝紊亂狀況（1）糖代謝：大多數病人有低血糖傾向，OGTT曲線低平。（2）電解質：常有低鈉血症，其他電解質大致正常。（3）水代謝：因皮質功能低下，腎臟排水能力低下，容易發生水腫。經生理劑量的糖皮質激素補充後，恢復腎臟排水能力。3. 影像學檢查：下丘腦-垂體區域的CT，MRI檢查，有利於確定該區域佔位性病、炎性改變或囊性變等。（三） 診斷思路下丘腦-垂體-靶腺功能低下的診斷思路見圖1-1-7-2。
圖1-1-7-2 下丘腦-垂體-靶腺功能低下的診斷思路（四）鑒別診斷1．神經性厭食 多見於年輕女性，常因減肥而過多控制飲食，發展為厭食，消瘦、精神抑鬱、月經稀少繼而閉經，第二特徵減退，乳房萎縮，體重下降，畏寒無力等。內分泌功能檢查除性腺功能減退外，其餘激素測定大致正常。2．多發性內分泌腺功能低下症 如Schmidt綜合征，為特發性腎上腺皮質功能減退，伴有慢性淋巴細胞性甲狀腺炎，垂體激素ACTH和TSH均升高，這可能是一種自身免疫性疾病。3．失母愛綜合征 自幼失去母愛，得不到家庭和社會的關懷，患兒情緒孤獨焦躁，生長發育障礙，全身營養狀況欠佳，代謝低下，下丘腦垂體-靶腺功能偏低。但是，當改變環境，得到家庭和社會的關懷和改善飲食營養後，全身營養和內分泌功能將得到明顯改善。三、治療措施（一）病因處理針對本病的不同原因，給予相應治療，如下丘腦垂體區域腫瘤患者進行手術，放療或藥物治療；感染病人的抗菌治療等。（二）注意營養和支持治療對於腺垂體功能低下症患者，特別是病程長、病情重者，要注意補充蛋白質和其他營養成份，維持水和電解平衡。（三）內分泌激素替代治療從理論上講，本病患者用垂體激素作替代治療最為合理。但是，在臨床實踐中，多數補充其靶腺激素，因為垂體激素多為肽類，需長期注射，容易產生抗體，價格也昂貴。1．糖皮質激素 生理替代治療，常用可的松醋酸酯25mg/d～37.5mg/d，8Am和4Pm分別用全天劑量的2/3和1/3；也可用氫化可的考20mg/d～30mg/d，或潑尼松5mg/d～7.5mg/d。一般病例可以不補充鹽皮質激素，因患者的腎素-血管緊張素-醛固酮調節系統尚正常。遇有感染、創傷、手術等應激情況，激素劑量可增加1倍～3倍，病情穩定後再恢復生理劑量。2．甲狀腺激素 可用甲狀腺片，從小劑量開始逐漸加大劑量，如10mg/d～20mg/d，數周內逐漸增加至40mg/d～120mg/d（通常40mg/d～80mg/d）。也可以用L-甲狀腺素（L-T4），25μg/d開始，逐漸增加至50μg/d～150μg/d。對年老、心衰、冠心病患者，更應避免劑量過大，以免誘發心絞痛或心肌梗塞；對同時有腎上腺皮質和甲狀腺功能不全者，宜先補充糖皮質激素，或糖皮質激素與甲狀腺素同時補充，以免誘發皮質功能不全危象。3．性激素或促性腺激素對於女性生育期年齡，可用人工周期性月經，這對改善神經精神狀態，改善性功能，防止骨質疏鬆和冠心病的發生有重要意義。常用方法如已烯雌酚0.2mg/d，從月經第5d～21d，同時加用黃體酮10mg，肌注，從月經的17d～21d;也可以改用乙炔雌二醇0.02mg～0.05mg，連用25d，在最後5d（21d～25d）加用安宮黃體酮6mg/d～12mg/d口服。現已有雌激素皮膚貼劑，使用更方便。雌激素和孕激素結合應用，可以避免子宮內膜過度增生。對於希望排卵生育的婦女，可以改用HCG-HMG聯合治療。對於男性的雄激素替代治療，常用丙酸睾丸酮，25mg～50mg肌肉注射，每周2次，也可以用庚酸睾酮200mg肌肉注射，每3周1次，或者用十一酸睾酮（安雄）40mg，每日2次口服。對於希望恢復生育能力的患者，可以試用HCG+HMG聯合治療。4．生長激素（GH） 本病的GH補充治療，主要適用於兒童期患者。可以用重組人GH，0.1U/kg.d~0.15U/kg.d，每晚皮下注射1次。它能促進生長和合成代謝，提高免疫功能，改善自我感覺。但對腫瘤病人需慎重。（四）危象的處理1．補充血容量，糾正低血糖、低血鈉 可以先給予50%葡萄糖40ml～60ml，靜脈注射；以後10%葡萄糖靜脈滴注。病人有嘔吐、腹瀉，失鈉時給予5%葡萄糖鹽水靜脈滴注，必要時給高張鹽水。2．糖皮質激素的應用 儘早給予糖皮質激素，可用氫化可的松25mg～50mg，加入50%葡萄糖糖液中靜脈滴注，以後在輸液中加入氫化可的松靜脈滴注，24小時給予氫化可的松200mg～300mg。3．補充甲狀腺激素，提高代謝率 主要指低溫昏迷者，三碘甲腺原氨酸（T3）鼻飼或靜脈20μg/次～30μg/次，每6小時1次；也可以用L-T4 50μg～100μg或甲狀腺素片20mg～40mg，每6小時1次。甲狀腺激素應在糖皮質激素後或同時應用，否則單用甲狀腺激素可以誘發腎上腺皮質急性衰竭。4．積極治療併發症和危象誘因 感染者用抗生素，休克者的綜合治療，低溫者保溫等.5．水中毒處理 口服潑尼松10mg～20mg或氫化可的松40mg～80mg，以後每6h給潑尼松5mg～10mg，不能口服者用氫化可的松加入高滲葡萄糖中緩慢靜脈滴注。6．其他 高溫者的降溫措施；垂體卒中者除用糖皮質激素外，也可以考慮急診手術以減輕顱壓和恢復視力；所有危象者禁用鎮靜劑和麻醉藥，以免誘發昏迷。四、預後評價Sheehan綜合征的預後取決於診斷及時和治療合理，如果不予處理將危及生命，即使生存其生活質量和勞動力也受到損害。如果正確診治，總體預後良好。成人垂體功能減退者心血管疾病死亡率增加，可能與生長激素缺乏和/或靶器官激素的非生理性替代治療有關。五、最新進展和展望近年來，隨著對垂體發育過程的進一步認識，原發性孤立性或聯合性垂體激素缺乏的病因學研究已達到基因水平。HESX1、LHX3、LHX4、PROP1和PIT1等促進細胞增殖分化的基因與垂體激素缺乏有一定的關聯。但這些基因突變的表型在人群中有較大差異，提示環境和基因的相互作用在本病的發病中起著重要作用。通過轉基因動物模型，我們將深入了解本病的發病機制。參考文獻劉新民，潘長玉，張達青等. 2004. 實用內分泌學. 第三版. 北京：人民軍醫出版社，119~129顧鋒. 2005. 垂體危象及垂體卒中. 國外醫學內分泌學分冊. 25(6):433～435Smith JC. 2004. Hormone replacementtherapy in hypopituitarism. Expert Opin Pharmacother. 5(5):1023～1031Dattani MT. 2004. Novel insights into the aetiology and pathogenesis ofhypopituitarism. Horm Res.62 Suppl 3:1~13Prabhakar VK, Shalet SM. 2006. Aetiology, diagnosis,and management of hypopituitarism in adult life. Postgrad Med J. 82(966):259~266第八節垂體瘤一、概述垂體瘤是指垂體前葉（腺垂體）分泌細胞及其特定的原始幹細胞發生腫瘤性病變，從增生、腺瘤到腺癌，以腺瘤為最多見。垂體瘤約佔腦瘤的5%～11%。垂體瘤的病因目前尚不完全清楚，存在垂體細胞自身缺陷學說和下丘腦調控失常學說。目前認為垂體瘤的發展可以分為兩個階段，即起始階段和促進階段，垂體細胞先發生突變，繼而在內外因素促進下突變的細胞增生，發展為垂體瘤。下丘腦的促激素和垂體內的旁分泌因子可能在垂體瘤形成的促進階段起作用；抑制因素的缺乏對垂體瘤的形成也起促進作用。垂體瘤傳統的按光鏡下著色情況分為嗜酸性、嗜鹼性和嫌色性三類細胞瘤。目前垂體瘤的病理分類按其分泌功能進行（表1-1-8-1），這樣有利於臨床的診斷和治療。內分泌功能亢進肢端肥大症/巨人症，生長激素分泌多高泌乳素血症Cushing病，ACTH和可的松分泌過多。垂體性甲亢，TSH和T3、T4分泌均增多FSH、LH和（或）α-亞單位明顯增多多種激素產生過多臨床無功能功能狀態不確定異位性內分泌功能亢進繼發於GHRH過多產生臨床肢端肥大症（增生/腺瘤）繼發於CRH產生過多發生的Cushing病（增生/腺瘤）表1-1-8-1 垂體腺瘤的功能分類二、診斷思路（一）臨床表現1．垂體前葉（腺垂體）受壓征群 由於垂體腺瘤體積增大，瘤體外的垂體組織受壓而萎縮，導致垂體促激素分泌不足和相應周圍靶腺體萎縮。臨床可表現為垂體性甲減、低促性腺激素型性腺功能低下症、繼發性腎上腺皮質功能低下症等，可以呈單一靶腺功能不全，也可以呈複合性多靶腺體功能不全；有時腫瘤壓迫垂體後葉或下丘腦發生垂體性尿崩症。2．垂體周圍組織壓迫症群由於垂體瘤腫大壓迫周圍組織，出現相應的局限性癥狀，對判斷腫瘤部位提供線索。（1）頭痛:由於硬腦膜受壓緊張，或鞍內腫瘤向上生長時，蝶鞍隔膜膨脹等引起頭痛，以前額及雙顳側隱痛或脹痛，可以呈陣發性劇痛。（2）視力減退、視野缺損和眼底改變：腫瘤向上方發展，壓迫視神經、視交叉，致70%～80%的垂體瘤病人出現不同程度的視力減退、視野缺損（偏盲）和眼底視神經乳頭萎縮等，少數有視神經乳頭水腫。（3）下丘腦症群：腫瘤向上發展影響下丘腦的結構和功能，發生下丘腦綜合征，表現食慾異常、體溫調節障礙、性格改變、性早熟或性腺功能低下症等。（4）海綿竇綜合征：腫瘤向側方發展侵入和壓迫海綿竇，引起眼球運動障礙和突眼。有時出現第Ⅲ、Ⅳ和Ⅵ腦神經受損，出現相應癥狀。3. 腺垂體功能亢進症群 腺垂體內分泌激素分泌腺瘤產生激素過多，引起相應的疾病，參見表1-1-8-2。腫瘤名稱 分泌激素 臨床表現GH分泌細胞瘤 GH 肢端肥大症，巨人症PRL分泌細胞瘤 PRL 女性：閉經-溢乳綜合征，不育症男性：性腺功能低下症，勃起障礙POMC分泌細胞瘤 ACTH Cushing病αMSH(黑素細胞刺激素) Nelson症Gn分泌細胞瘤 FSH/LH α-亞單位 性腺功能低下症表 1-1-8-2 垂體內分泌細胞瘤所分泌的激素及臨床表現4. 垂體卒中垂體瘤病人在外傷、感染、噴嚏等誘因下發生出血，引起瘤體體積突然增大，壓迫周圍組織，引起劇烈頭痛、視力減退、眼肌麻痹、腦膜刺激征、昏迷等表現。（二）常規檢查1．功能性垂體瘤，應作垂體激素及其相應靶腺激素測定，並作相應的動態試驗。如PRL瘤檢測基礎PRL，GH瘤檢測基礎GH和口服葡萄糖後血糖、GH及IGF-I，TSH瘤檢測TSH，T3，T4，Gn瘤檢測FSH，LH，T，E2， FSHβ，ACTH瘤檢測ACTH，F，尿遊離皮質醇和地塞米松抑制試驗。2．影像學檢查（1）頭顱平片及分層攝片：垂體瘤發展至一定程度，可以引起輕度局限性骨質改變，在薄層分層片上可見蝶鞍局限性骨壁膨隆、吸收或破壞，繼之蝶鞍擴大呈杯形、球形或扁平形。向鞍旁鞍上發展也出現相應改變，病理鈣化斑佔1.2%～6.0%。（2）CT掃描檢查及磁共振（MRI）影像檢查：高分辯的CT、MRI，可以觀察並分辨鞍區結構和病變的性質、範圍及位置。而血管造影、氣腦造影等創傷性檢查已基本不用。（三）診斷和鑒別診斷1．根據病史及臨床表現，結合影像學檢查，確定有否垂體瘤。2．依據激素測定和相關的功能試驗，確定其垂體瘤是否為有分泌功能。3．非垂體瘤的鞍區擴大。下丘腦－垂體區域的非垂體瘤引起鞍區擴大的疾病包括顱咽管瘤、淋巴細胞性垂體炎、Rathke裂隙囊腫（垂體中間葉內含膠體的小囊腫）生殖細胞瘤、腦膜瘤，Langerhans組織細胞瘤、淋巴瘤、白血病及轉移性瘤等。有時僅靠病理學檢查才能確定診斷。顱咽管瘤，在鞍區腫瘤中約佔30%，僅次於垂體瘤而居第二位。這是起源於顱咽管殘餘上皮細胞的先天性腫瘤，大部分病例位於鞍上或同時侵犯鞍內。各年齡組均可發生，但以兒童及青少年多見。兒童期腫瘤位於鞍內常引起垂體功能低下、侏儒、性腺發育不全等；鞍上可產生下丘腦症群，如Frolich綜合征、尿崩症、嗜睡等，同時視神經交叉壓迫癥狀及顱內壓增高。本病腫瘤鈣化是其特徵之一，鞍內者約佔50%，鞍上者約佔70%～80%。垂體腫瘤的診斷流程見圖1-1-8-1。
圖1-1-8-1 垂體腫瘤的診斷流程三、治療措施垂體瘤的治療目標是:(1)控制腫瘤生長；(2)消除或減少佔位效應並防止其複發；(3)控制激素水平在正常範圍；(4)緩解由於激素分泌紊亂引起的併發症。病人治療是一個複雜問題，需根據病人的年齡、全身狀況、腫瘤的大小及有否分泌功能，腫瘤擴張及壓迫情況等而確定治療步驟。有時需要手術、放射治療及藥物治療相互配合才能達到較好的療效。（一） 手術治療除泌乳素瘤首選藥物治療外，垂體瘤尤其是大腺瘤和功能性腺瘤常需要手術治療。目前手術方法有經顱和經蝶兩種途徑，前者適宜於大腺瘤並已向鞍上和鞍旁伸展；經蝶途徑適宜於鞍內腫瘤及腫瘤向鞍下生長者，尤以垂體微腺瘤為宜。手術治癒率為70%～80%，複發率5%～15%，有時還伴有併發症。（二）放射治療放射治療有外照射和內照射兩種，以前者為最常用。1．外照射外照射中高能射線治療採用60鈷或加速器6MV-X外照射方法治療垂體瘤，常常作為垂體瘤手術後的輔助治療，以提高療效。重粒子放射治療是應用回旋加速器開展的α粒子束或質子粒子束治療，其優點是提高了照射劑量而對射程經過之處的腦組織照射劑量小，垂體後的組織不受影響，提高療效，可達90%左右。立體定向放射神經外科治療（γ-刀），使受照射組織內達到較高劑量的射線，而周圍組織射線劑量極小使之不受損傷，有時可使較小的垂體瘤免於手術治療。2. 內照射把198金或90釔等放射性物質置於蝶鞍內進行內照射，有一定療效，但由於放置方法為創傷性或對腫瘤周圍組織的損傷而較少應用。（三）藥物治療1．有腺垂體功能減退者，根據靶腺受損情況給予適當的激素替代治療。2．對腺垂體功能亢進者應用垂體激素的激動劑或拮抗劑治療，常見藥物參見表1-1-8-3。腫 瘤 葯 物 療效PRL瘤 溴隱亭、Norprolac(CV205-502) （+++）賽庚啶 （+）麥角已脲（Lysuride） （+）麥角已酯（Metergoline） （+）左旋多巴（L-dopa） （+）GH瘤 奧曲肽（Octreotide） （+）溴隱亭 （+）～（++）賽庚啶 （+）～（++）L-dopa （+）Gn瘤 溴隱亭 （+）（2年以上治療）TSH瘤 奧曲肽 （+）無功能 奧曲肽 （+）垂體瘤 溴隱亭 （+）CV205-502 （+）GnRH類似物 （？）ACTH瘤 酮康唑 （++）甲吡酮（更替拉酮Su4885） （+）O』PDDD（雙氯苯二氯乙烷，米托坦）賽庚啶 （+）氨魯米特（氨基導眠能） （+）表1-1-8-3 垂體腫瘤的藥物治療（四）無功能性垂體瘤的治療目前發現，臨床上無功能性垂體瘤（NFPAs）中80％以上是促性腺細胞腺瘤。免疫組織化學染色可以證實，但LH和FSH水平無明顯升高。NFPAs其臨床表現以腫瘤壓迫為主，包括壓迫視交叉和其它激素分泌減少的癥狀。其治療方案有多種選擇。對於偶發NFPAs，瘤體較小、分隔良好、無局部壓迫癥狀者可隨訪觀察。經蝶手術可以緩解視交叉壓迫癥狀。放射治療是輔助手段，但易造成垂體前葉功能減退。而藥物治療效果較差。（五）垂體腫瘤的治療流程（見圖1-1-8-2）
圖1-1-8-2 垂體腫瘤的治療流程四、預後評價分泌泌乳素的微腺瘤手術切除可治癒，多巴胺受體激動葯可以緩解癥狀；而大腺瘤多巴胺受體激動葯可以緩解癥狀。肢端肥大症手術切除的治癒率為60%，奧曲肽治療可緩解癥狀。Cushing病手術切除可以治癒。少數侵襲性腫瘤可經腦脊液在神經軸內轉移甚至遠處轉移。五、最新進展和展望垂體瘤的病因目前尚未闡明。近年來，通過比較基因組雜交、全基因組等位基因型掃描等方法，發現垂體腫瘤轉化基因、生長抑制和DNA損傷誘導蛋白（GADD）45γ和一種母體表達的基因3異構體等可能參與垂體腫瘤的生成。雖然採用基因晶元技術研究人垂體相關基因轉錄的分析較少，但結合蛋白質組學研究仍然能獲得有益的信息。相信基因水平的研究，結合動物模型的驗證，將有助於我們了解垂體瘤的發生和進展。垂體瘤病人常就診於內分泌科、腦外科和婦產科，只要想到本病並作相關檢查，其診斷並不困難。本病的治療，特別是腦外科經蝶手術治療垂體微腺瘤有待於普及和提高；γ-刀治療是近代一個發展，也有待於提高和推廣；藥物治療中新葯也不斷湧現。把手術、放療、藥物恰當配合，必將使本病的治療效果明顯提高。參考文獻劉新民，潘長玉，張達青等. 2004. 實用內分泌學. 第三版. 北京：人民軍醫出版社，60~71王任直. 2006. 垂體腺瘤的規範化診斷和治療. 中華神經外科雜誌. 22(6):325~326Chanson P, Salenave S. 2004. Diagnosis and treatment ofpituitary adenomas. Minerva Endocrinol. 29(4):241~275Farrell WE. 2006. Pituitary tumours: findings fromwhole genome analyses. Endocr Relat Cancer. 13(3):707～716Chanson P, Brochier S. 2005. Non-functioning pituitaryadenomas. J Endocrinol Invest. 28(11 Suppl):93~99第九節泌乳素瘤一、概述泌乳素瘤（Prolactinoma）是垂體分泌性腺瘤中最常見的，它生長緩慢，屍檢時發現有23%～27%的受檢者有垂體微腺瘤，其中大多數在生前無內分泌功能異常表現，40%的腫瘤免疫組化染色證明為泌乳素瘤。在以往認為無功能的嫌色細胞瘤中，約60%～70%為泌乳素瘤。PRL瘤的病因和發病機制尚不完全清楚，其病變在下丘腦或垂體本身。泌乳素（Prolatin，PRL）是垂體前葉分泌的一種激素，其生理作用主要是促進乳腺的生長、發育和乳汁分泌。PRL也是一種應激激素，在各種生理情況及應激時其血清PRL水平升高，而且其分泌呈脈衝式，並有睡眠一覺醒的周期性改變。高泌乳素血症（hyperprolactinemia）系指血清PRL水平增高，其原因可以是下丘腦—垂體瘤性病變、某些藥物、應激及特發性等，泌乳素瘤者血清PRL常＞200μg/L，而正常基礎狀態男性為1μg/L～20μg/L，女性為1μg/L～25μg/L。二、診斷思路（一）臨床特點PRL瘤的臨床表現與腫瘤的大小、PRL升高程度、患者年齡、發病時間和性別等有關。1．溢乳和性腺功能低下 PRL瘤的特徵性表現是溢乳，約佔30%～80%。在女性生育期年齡的患者，表現為溢乳—閉經—不育癥狀群，同時伴有陰道乾燥、性慾下降；在男性則呈有勃起障礙（ED）、性慾下降、溢乳（約佔14%～30%）、體毛減少和睾丸變軟，少數出現乳房增生。青少年患者患PRL瘤，出現青春期延遲或不發育，女性則表現為原發性閉經。2．腫瘤壓迫癥狀 PRL瘤腫大壓迫，常訴有頭痛。大腺瘤向上生長發展，出現視力減退、視野缺損、雙顳側偏盲等；腫瘤向後生長，視神經向前移位，單個視神經受壓產生同側偏育；腫瘤向兩側擴張發展，累及海綿竇引起Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ顱神經及眼球運動功能。由於PRL瘤對周圍正常垂體細胞的壓迫，可以引起GH、ACTH-F、TSH-T3、T4、Gn(LH、FSH)-T、E2低下，其中以GH缺乏最常見。3．骨代謝影響 長期未治療的PRL病患者，男女患者均可出現骨密度降低，經過溴隱亭治療使PRL恢復正常後骨密度也可恢復正常，但脊椎骨密度改變不大。（二）常規檢查1．激素測定（1）血清PRL測定：這是診斷PRL瘤的關鍵性檢查，血清基礎PRL＞200μg/L時診斷意義很大，PRL＞100μg/L則要考慮為PRL瘤。但是，垂體非泌乳素大腫瘤（腫瘤直徑＞10mm），由於垂體柄受壓或干擾了多巴胺從下丘腦到垂體前葉的傳導，也可以使血清PRL升高，但通常＜200μg/L。血清PRL輕度升高（＜60μg/L），可能由於應激或PRL脈衝峰值。為了把PRL瘤與特發性高PRL血症相區別，可以採用興奮試驗或抑制試驗，如TRH、甲氧氯普胺、氯丙嗪興奮試驗或L-dopa抑制試驗。（2）垂體其他激素及相關靶腺激素測定：血清GH-IGF-I，ACTH-F，TSH-T3，T4，Gn-T或E2等測定有助於了解垂體及相關靶腺功能狀態，混合瘤中以GH和PRL同時升高相對多見。2．影像學檢查：蝶鞍平片或斷層攝片可以觀察是否有蝶鞍擴大；CT與MRI因具有高分辨和直接腫瘤影像而發現3mm-4mm的微腺瘤。但是，CT對垂體微腺病仍有一定的假陽性和假陰性，故MRI具優勢。但MRI也不能區別骨和鈣化組織，對腫瘤侵蝕鞍壁和擴張到鞍外顯示效果不及CT。所以，可以結合臨床需要恰當選用檢查項目。（三）診斷和鑒別診斷1．確立垂體PRL瘤 根據臨床表現特點及激素測定和影像學檢查，可以確立垂體PRL瘤的診斷，並排除垂體非泌乳素病的腫瘤所致的高PRL血症。2．對高泌乳素血症的鑒別診斷 除垂體瘤外，引起高PRL的原因很多，鑒別診斷參見表1-1-9-1和圖1-1-9-1。
下丘腦疾病腫瘤：顱咽管病、生殖細胞瘤、膠質細胞瘤、血腫和轉移性腫瘤。浸潤性病變：結節病、結核、組織細胞增生症X，肉芽腫腦部假瘤頭部放療垂體疾病PRL瘤：包括微腺瘤、大腺瘤及混合瘤其他垂體瘤：GH瘤、ACTH瘤、Gn瘤垂體柄切斷：手術或創傷空蝶鞍綜合征其他腫瘤：轉移性，非分泌性腺瘤、腦膜瘤、鞍內生殖細胞瘤浸潤性瘤變：結節病、巨細胞肉芽腫、結核藥物性多巴胺受體拮抗劑：氯西嗪、氟非那嗪、甲氧氯普胺（滅吐靈）、奧沙西泮（Sulpiride止吐靈）抗高血壓藥物：甲基多巴、利血平、維拉帕米（異搏定）其他藥物：雌激素、雅片、甲氰咪胍原發性甲減慢性腎衰肝硬化神經源性：觸摸乳房、胸壁病變、脊髓病變應激狀態：生理性、精神性高雌激素血症：卵巢腫瘤、腎上腺皮質腫瘤、多囊卵巢綜合征等特發性高泌乳素血症表1-1-9-1 高泌乳素血症的病因
圖1-1-9-1 高泌乳素血症的診斷思路三、治療措施（一）藥物治療1．溴隱亭（bromocriptine）這是首先用於治療泌乳素瘤的多巴胺能激動劑，對下丘腦性和垂體性兩者均有效，它抑制PRL分泌。治療期間，不僅使高PRL下降、乳溢消失、月經重新來潮，而且使PRL瘤縮小，受損的垂體內分泌功能和生育能力也得以恢復；對男性患者常為垂體大泌乳素瘤，溴隱亭治療可使勃起障礙改善，精子數和精液量也得以改善，但停葯後容易複發。劑量：溴隱亭的劑量個體差異大，每天2.5mg～10mg，一般從小劑量開始，如2.5mg每晚1次開始，逐漸增加至10mg/d，分次服用。副作用：體位性低血壓、頭昏、噁心、嘔吐和乏力。開始治療於臨睡前服用或餐時與食物同服。通過長期觀察發現，該葯並不增加多胎妊娠、異位妊娠、自然流產、先天性畸形等發生率，但妊娠期間會使垂體瘤增大，故對PRL大腺瘤的妊娠婦女，繼續溴隱亭治療更安全有利。2．卡麥角林（Cabergoline） 卡麥角林也是麥角衍生物，是一種選擇性的長效多巴胺D2型受體激動葯。其半衰期約65 h，每周給葯1次～2次，起始劑量為0.25 mg, 2次/周，然後根據血泌乳素水平每月增加，一般0.5mg～3mg能有效控制血泌乳素的水平。副作用較溴隱亭輕，以頭疼最為常見，亦有噁心、眩暈、嗜睡及體位性低血壓等。對口服不能耐受者也可陰道給葯。主要用於對溴隱亭耐受或抵抗的泌乳素瘤病人。3. 喹高利特(quinagolide) 喹高利特是一種非麥角類長效選擇性多巴胺受體激動劑，每晚75μg～300μg，副作用較溴隱亭輕，可用於對溴隱亭耐受或抵抗的泌乳素瘤病人。4. 培高利特(pergolide) 培高利特是麥角類長效多巴胺受體激動劑，相同劑量下其作用比澳隱亭強100倍。1次服用後可持續24 h降低血泌乳素水平。用法是從每晚25μg開始，根據血泌乳素水平及耐受情況逐步加量，至50μg～500μg, l次/d。它的療效與溴隱亭相似，對溴隱亭抵抗者亦有效。（二）手術治療腦外科手術治療是治療PRL瘤的一種重要方法，尤其對大腺瘤者常需手術治療。殘餘的腫瘤組織和持續的高PRL血症，常需用藥物治療或放療。對微腺瘤者手術治癒率也較高。（三）放射治療放射治療PRL瘤作用緩慢而很少單獨應用，常常作為外科治療或內科治療的輔助治療。四、預後評價PRL垂體微腺瘤患者預後良好，95%的患者隨訪4年～6年瘤體不增大，並對多巴胺能激動劑抑制治療反應良好。而PRL垂體大腺瘤隨時間增長有增大趨勢，需積極治療以預防併發症。五、最新進展和展望女性催乳素瘤診斷相對容易，因為常常有閉經-溢乳-不育的表現，而男性患者的催乳素瘤往往較大，療效也較差，需要更多關注。治療應抑制或破壞腫瘤細胞的發展，防止、減輕腫瘤對正常垂體組織的壓迫，以恢復、保護垂體功能。抑制腫瘤分泌過多的PRL，糾正和改善對垂體及卵巢的抑制作用，恢復性腺軸功能。在藥物治療方面，目前認為多巴胺受體激動劑是首選的治療催乳瘤的方法，最常用的藥物是溴隱亭和卡麥角林。大量研究已經證明了它們在治療催乳素瘤中降低血催乳素水平和縮小瘤體的作用。卡麥角林被認為比溴隱亭更有效且耐受性好。對於希望懷孕或者孕婦應首選溴隱亭治療。手術一般用於藥物治療無效或不耐受者。放射治療療效差且副作用大，因此很少應用。參考文獻劉新民，潘長玉，張達青等. 2004. 實用內分泌學. 第三版. 北京：人民軍醫出版社，85~91陸鳳翔. 2005. 內科臨床鑒別診斷. 第二版. 南京：江蘇科學技術出版社, 1168~1175狄紅傑，趙明. 2006. 催乳素瘤治療的研究進展. 國際內分泌代謝雜誌, 26(4)： 280～282Molitch ME. 2006. 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Nat Clin Pract EndocrinolMetab.2(10):552~561第十節肢端肥大症與巨人症一、概述巨人症（gigantism）和肢端肥大症(acromegaly)是由於垂體前葉生長激素（GH）細胞增生或腺瘤，過多地分泌GH引起身材高大，軟組織、骨骼及內臟增生肥大及內分泌紊亂癥狀群。發病在青春期前兒童期，骨骺尚未融合，則表現為巨人症，身高達2m以上；發病在青春期後，骨骺已閉合，則引起肢端肥大症，表現為面貌粗陋，手足增大肥厚，皮膚粗厚等；少數病人起病於青春期，成人後繼續發展並形成「肢端肥大性巨人症」。垂體GH瘤並不罕見，在功能性垂體瘤中居第二位，僅次於泌乳素瘤。本病尚無確切的患病率統計，據1980年英國Newcastle地區調查結果，每百萬人口中患本病的有38人，年新發病者3人，男女患者之比為1.1：1，肢端肥大症中31歲～40歲最多。二、診斷思路（一）臨床表現其臨床癥狀可分為兩大類：一類是由於GH分泌過多引起的骨、軟骨生長過度及代謝紊亂；另一類是由於垂體腫瘤所致的壓迫癥狀。本病起病緩慢，就診時已6年～10年，少數患者就診延遲達10年～20年以上。1．巨人症 單純的巨人症較少見，成年後多數繼發肢端肥大症，臨床表現可分兩期：（1）早期（形成期）：發病多在青少年期，患者軀體呈比例異常高大魁武，遠遠超過同齡兒童，10歲可能已達成人樣高大，並繼續生長至30歲左右，身高可達2.1m，肌肉發達、臂力過人、性器管發育較早、性慾強烈、患者基礎代謝率升高，可伴有高胰島素血症，有發生糖尿病傾向。（2）晚期（衰退期）：當疾病發展至晚期，病人表現精神不振、四肢無力、肌肉鬆馳、背部佝僂、毛髮脫落、性慾減退、外生殖器萎縮。同時伴智力減退，返應遲鈍，體溫下降，基礎代謝率低下，心動過緩，血糖降低等。衰退期歷時4-5年，常早年夭折，患病後壽限約20餘年，常死於繼發感染。2．肢端肥大症 多數患者起病緩慢、病程長，臨床上也可以分為兩期：（1）形成期：由於GH異常升高，促進蛋白質合成代謝，並有氮、磷、鉀的正平衡，鈣的吸收增加，引起全身軟組織、臟器的增生肥大；GH誘導肝臟胰島素樣生長因子（IGF-I）分泌增加，促進骨和軟骨增生肥大，表現為典型肢端肥大症表現：手足厚大，面貌粗陋，頭皮和瞼皮增粗增厚，唇厚舌大而肥，耳鼻長大，語音常模糊，音調低沉，骨骼改變有臉部增長，下頜增大，眼眶上嵴、前額、顴骨及顴骨弓增大、突出、牙齡稀疏，加之手指足趾粗而短、手背足背厚而寬，脊柱骨增寬常佝僂狀。肢端肥大症的臨床表現呈多系統性，皮膚方面尚有粗糙增厚，可伴色素沉著，皮脂溢出，多纖，體毛增多；性腺功能方面男性患者性慾旺盛，睾丸脹大，女性則月經減少或閉經，乳房較發達，少數伴有溢乳；在神經—精神系統可表現易怒、暴躁、頭痛、神經緊張等。少數病人軟組織肥大，壓迫正中神經而出現腕管綜合征；心血管系統常表現心臟肥大、高血壓、冠心病、心律紊亂髮生增高；呼吸系統併發症是某些肢端肥大症過早死亡的原因之一，常發生氣道狹窄、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等；在糖代謝和脂質代方面常出現異常，可有高胰島素血症，IGT，DM（繼發性糖尿病）也可相繼發生，血脂異常中以高三醯甘油血症多見。其他尚有甲狀脈結節性或瀰漫性腫大，鈣、磷和骨代謝改變。（2）衰退期：當疾病發展到衰退期，患者表現為精神萎糜、容易疲勞、精神變態、皮膚、毛髮、肌肉均發生衰變，常伴垂體前葉功能不全表現。3．垂體腫瘤引起的壓迫癥狀 垂體GH腺病增大壓迫周圍組織可產生頭痛、視野缺損和垂體前葉功能減退的表現，其中以性腺功能減退癥狀多見；垂體瘤也可發生腺瘤內出血引起垂體卒中，表現為急烈頭痛，視力銳減、眼球麻痹、腦膜刺激征、昏迷等。（二）常規檢查1．血漿GH測定（1）基礎血漿GH測定：正常血漿GH 0μg/L～5μg/L，5μg/L～10μg/L時結合臨床可以考慮肢端肥大症，＞10μg/L則診斷價值大。但是，任何一次隨機的基礎值的價值有限，且不能反映病情的活動程度。（2）24小時GH平均濃度和節律：每隔20min或120min取血一次，測出24小時GH分泌水平和節律。肢端肥大症24小時GH濃度達30μg/L±13μg/L，24小時總的GH濃度較正常人升高15倍，脈衝數增加2.5倍，脈衝之間的GH值＞2μg/L（正常人＜1μg/L）。（3）葡萄糖抑制GH試驗：口服葡萄糖100g或75g，作OGTT和GH抑制試驗。正常人高血糖抑制GH分泌，故GH值均＜5μg/L；肥端肥大症患者血漿GH＞5μg/L～10μg/L。（4）其他試驗：肢端肥大症患者血漿GH對某些刺激試驗呈矛盾反映，作為對本病的診斷和病情判斷指標，如TRH興奮試驗，LHRH興奮試驗，L-dopa或溴隱亭試驗等。2．IGF-I測定 血清胰島素樣生長因子-I（IGF-I）主要受GH的調節，正常值為0.38μ/ml～26.0μ/ml。肢端肥大症時IGF-I升高約10倍，與正常人不重疊。3．影像學檢查 多數患者在蝶鞍X線平片上顯示擴大，床突部分破壞吸收，鞍底下陷；CT掃描和MRI則能更準確判斷腫瘤大小及周圍結構受壓情況，足跟軟組織墊厚高可協助本病診斷。（三）診斷和鑒別診斷1．診斷標準（1）臨床表現，有巨人症和/或肢端肥大症的徵象。（2）內分泌功能檢查，特別是基礎血漿GH升高，OGTT時血糖升高而GH不降低，血漿IGF-I升高；可能還伴有高胰島素血症、IGT或糖尿病，血脂異常，晚期還可伴垂體前葉功能不全的內分泌功能改變。（3）影像學檢查提供蝶鞍區佔位，並有足跟軟組織厚度增加等。2．判斷肢端肥大症病情活動的指標一旦肢端肥大症的診斷確立，判斷病情是否處於活動期非常重要，因為只有活動期需積極治療，肢端肥大症的活動指標：①肢端肥大逐漸進展；②體重持續增加；③頭痛持續或進行性加重；④多汗、溢乳；⑤視野進行性縮小；⑥糖代謝紊亂；⑦高血壓及動脈粥樣硬化；⑧高血磷、高尿鈣；⑨血清IGF-I升高；⑩血GH升高，且不被高血糖所抑制；⑾垂體靶腺功能進行性障礙。以上指標凡具備3次以上者，判斷病情活動即比較可靠。3．鑒別診斷（1）體質性身材高大（體質性巨大）：屬正常變異，可有家族遺傳史，身材高大，身體各部分發育勻稱，骨齡正常，無內分泌代謝障礙。（2）馬方（Marfan）綜合征：這是原因不明的以結締組織為基本缺陷的遺傳性疾病，表現為身材高，肢體細長，肢距大於身高，蜘蛛指、雞胸、狹長臉、關節和韌帶松馳等。可有先天性心臟病和晶狀體脫垂。（3）皮膚骨膜肥厚症：本病外表與肢端肥大症相似，為手腳增大，皮膚粗糙、毛孔增大、多汗，還可伴非特異性關節炎。但本症患者血清GH及IGF-I、垂體CT等檢查均正常。三、治療措施對垂體GH腺瘤的治療，包括基本治療和對症治療兩部分。前者指針對垂體瘤引起的功能亢進進行手術、放射治療、藥物治療等，有時需二種甚至三種方法聯合治療。我國2006年制定的肢端肥大症治療目標為：（1）血清GH水平：隨機血清GH水平<2.5μg/L；口服葡萄糖負荷後血清GH水平≤1μg/L。（2）血清IGF-1水平：下降至與年齡、性別相匹配的正常範圍內。（3）消除或縮小腫瘤體積，防止複發。（4）消除或減輕臨床癥狀和併發症。（5）儘可能保留垂體內分泌功能，如有腺垂體功能減退，需要進行相應靶腺激素替代治療。（一）手術治療經蝶手術治療垂體GH腺瘤效果迅速，成功率也較高，可使60％～80％病人血清GH降低，其中微小腺瘤或中等大小腺瘤（直徑＜2cm）成功率達80％以上；對大腺瘤，基礎GH＞50μg/L，尤其伴鞍外擴張的腺瘤，可能需採用開顱手術，其成功率僅30％～60％，對於手術後GH已降低，但後來又複發者比例不高（約5％），可配合放射治療和藥物治療。（二）放射治療常規採用高電壓照射，總劑量4500cGy～5000cGy，成功率達60％～80%，治療數年後GH恢復正常。有一組報告放療2年後GH＜10μg/L僅佔38%，但5年和10年分別達到73%和81%。可能會發生垂體前葉功能不全，其中甲減19%，腎上腺皮質功能不全38%，性腺功能不全50％～60%。由於放射治療降低GH所需時間長，故常作為垂體顯微外科手術和藥物治療後的補充。伽瑪刀（Gammaknife radiosurgery）用於治療鞍內腫瘤，可以防止視交叉、視神經和海綿竇結構的損傷，2年成功率達70%左右。（三）藥物治療1．溴隱亭 能刺激正常人GH分泌，但對肢端肥大症患者則抑制GH分泌，常需較大劑量才使部分患者有效。為了減輕藥物的不良反應，常從少劑量開始，1.25mg～2.5mg睡前，並與食物同服，以後逐漸加大劑量，一般需15mg/d，分3次服用。有時甚至需60mg/d～70mg/d。本葯常見副作用包括消化道反應（噁心、嘔吐、便秘）、頭昏頭暈、低血壓、紅斑肢痛等。2. 生長抑素類似物（1）奧曲肽（Octrertide）：生長抑素（Somatostatin, SS）8肽類似物，其抑制GH作用較SS強而持久。臨床應用開始50μg，皮下注射，每12時1次，以後增加至100μg，每日2次～3次。持續應用1個月以上，可使GH抑制。（2）蘭瑞肽（Lanreotide）和奧曲肽LAR（OctreotideLAR）：蘭瑞肽，這是一種新型長效生長抑素類似物，每2周肌注30mg；奧曲肽LAR，每4周肌注1次。以上藥物可以用於腦外科手術後的殘留GH仍高患者。常見副作用為胃腸道癥狀和發生膽石症。（四）GH瘤的治療流程 見圖1-1-8-2。
圖1-1-8-2 GH瘤的治療流程四、預後評價雖然，目前尚無研究顯示肢端肥大症的治療可以降低死亡率，但是糾正過量GH分泌可以緩解軟組織腫脹、出汗和糖耐量異常。早期診斷，經蝶手術治療患者預後良好。緩解率取決於腫瘤大小、GH水平和手術技能。微腺瘤和大腺瘤的緩解率分別為80％～85%和50％～65%。術後GH水平亦可預測緩解率，<3ng/dl者緩解率為90%，>5ng/dl者緩解率僅為5%。術後6周～12周複查，評估GH和IFG-1，並觀察有無垂體功能減退。減退者予激素替代治療，需終生隨訪。五、最新進展和展望GH瘤的診治需內分泌學、神經外科學、放射治療學、放射診斷學和病理學等方面的專家合作，根據患者的具體情況，權衡利弊，制定個體化的治療方案。近年來，生長激素受體拮抗藥－培維索孟（pegvisomant）可以顯著降低肢端肥大症患者IGF-I的水平，但對GH瘤大小無明顯影響。該葯已在美國和歐洲上市，與生長抑素類似物聯用效果更加。參考文獻劉新民，潘長玉，張達青等. 2004. 實用內分泌學. 第三版. 北京：人民軍醫出版社，71~85陸鳳翔. 2005. 內科臨床鑒別診斷. 第二版. 南京：江蘇科學技術出版社, 1130~1141中華醫學會內分泌學分會，中華醫學會神經外科學分會. 2006. 中國肢端肥大症診治規範（草案）, 國際內分泌代謝雜誌, 26(6): 插頁Burt MG, Ho KK. 2006. Newer options in themanagement of acromegaly. Intern Med J. 36(7):437~444Melmed S. 2006. Medical progress: Acromegaly. N Engl J Med. 355(24):2558~2573第十一節空泡蝶鞍綜合征一、概述空鞍綜合征（empty sella syndrome），或稱空泡蝶鞍綜合征，指的是蛛網膜下腔突入蝶鞍內，使蝶鞍擴大、垂體受壓而引起的一系列臨床表現。其形成的根本原因在於鞍膈、垂體窩充盈不足及腦脊液壓力升高兩方面。正常情況下，由於有鞍膈的保護，顱內的壓力對垂體無作用。當蛛網膜下腔疝入鞍內後，垂體就處於腦脊液壓力的作用下。腦脊液的壓力可將垂體壓扁，造成垂體分泌功能減退；同時，腦脊液侵蝕蝶鞍骨質，使蝶鞍擴大。根據發病原因，可將本病分為兩大類：由鞍部手術、放射治療及垂體卒中引起者，稱為繼發性空鞍綜合征；非手術、放射治療及垂體卒中引起者，稱為原發性空鞍綜合征。見表1-1-11-1。
鞍膈及垂體窩充盈不足鞍膈的先天性異常鞍膈的獲得性損傷及垂體窩充盈不足鞍部手術、放射治療或垂體卒中內分泌因素引起的鞍膈及垂體窩充盈不足 有周圍靶腺功能減退者用相應靶腺激素替代治療後妊娠腦脊液壓力升高高血壓、良性顱內壓增高症、肥胖等，此時如有鞍膈及垂體窩的充盈不足，極易造成鞍上結構疝人鞍內。如鞍膈及垂體窩的充盈不足較明顯，即使腦脊液壓力正常也易使蛛網膜下腔疝入鞍內。表1-1-11-1空泡蝶鞍綜合征的病因
二、診斷思路（一）臨床表現本病女性較男性多見，肥胖者較非肥胖者多見，成人較兒童多見。頭痛為最常見的癥狀，可輕可重，可頻發也可偶發。病人可有視力減退和視野缺損，但不常見。部分病人有腦脊液鼻漏，多於咳嗽、打噴嚏時出現，原因可能為這些動作引起腦脊液壓力一過性升高，使蝶鞍和口腔之間胚胎期留下的通道開放，於是腦脊液進入鼻腔。少數病人可有良性顱內壓增高症（假腦瘤綜合征），特點為腦脊液壓力升高和視神經乳頭水腫但無腦局灶性損害的徵象，其表現有瀰漫性頭痛、視力減退（為雙側性，系視神經乳頭水腫所致）。不少病人腺垂體的分泌功能降低，但有明顯臨床癥狀的少見。有些病人出現血PRL水平升高，可能為垂體柄受損所致。先天性鞍膈缺損引起的空鞍綜合征約有15％的病人有高PRL血症，原因未明。神經垂體一般不受影響，故病人無尿崩症的表現。（二）常規檢查內分泌功能檢查可發現腺垂體激素的儲備降低，嚴重者靶腺激素水平亦可降低。頭顱X線片顯示蝶鞍擴大，典型者呈所謂「氣球狀」蝶鞍，見於半數病人。側位片上鞍壁光滑而規則，鞍口仍呈閉合狀態，此與垂體腫瘤的鞍部表現不同，後者的鞍背向後傾斜、鞍口開大。其他顱骨可有輕度吸收，此與慢性顱壓增高有關。CT和MRI對空鞍綜合征具有很高的診斷價值。CT可顯示蝶鞍擴大，垂體萎縮，鞍內充有低密度的腦脊液。MRI顯示垂體變扁，緊貼於鞍底，鞍內充有水樣物質。（三）診斷與鑒別診斷本病的臨床表現缺乏特異性，其診斷很大程度上依賴於影像學檢查。對疑似病例（有頭痛、視力減退、視野缺損、腦脊液鼻漏等表現）應做頭顱X線攝片，如X線片顯示蝶鞍擴大，呈「氣球狀」改變，可診斷本病。如X線片缺乏典型改變，可做CT或MRI檢查，多可明確診斷。本病需與其他可引起蝶鞍擴大的疾病尤其是垂體腺瘤相鑒別。一般來說，分泌性垂體腺瘤多有相應垂體激素過多的表現，與本病鑒別不難，易與本病混淆的是無功能垂體腺瘤。無功能垂體腺瘤的表現與本病相似，可通過影像學檢查加以鑒別。垂體腺瘤和空鞍綜合征雖皆有蝶鞍擴大但形態不同：前者蝶鞍多呈杯形或扁平形，鞍結節前移，鞍底下陷，鞍背向後傾斜，鞍口開大；後者蝶鞍呈球形或卵圓形，鞍口仍呈閉合狀態。CT和MRI可提供決定性的鑒別診斷依據：垂體腺瘤病人的垂體增大，鞍內無水樣物質；但空鞍綜合征者垂體萎縮，鞍內充有水樣物質。三、治療措施如癥狀輕微，可不予處理。並發腦脊液鼻漏者需手術治療，可用肌肉填塞垂體窩。有腺垂體功能減退者（特別是兒童）應給予相應的內分泌治療。癥狀性顱內高血壓患者需要腦脊液分流術以緩解癥狀。四、預後評價空鞍綜合征預後取決於及時診斷和合理治療，總體預後良好。五、最新進展和展望隨著影像學技術的發展，空鞍綜合征診斷的敏感性和正確性不斷提高。近年來發現，兒童空鞍綜合征患者常合併孤立性GH缺乏是或多種垂體功能減退，在治療中應予足夠重視，及時給予激素補充治療。參考文獻劉新民，潘長玉，張達青等. 2004. 實用內分泌學. 第三版. 北京：人民軍醫出版社，137~139Durodoye OM, Mendlovic DB, Brenner RS, et al. 2005. Endocrinedisturbances in empty sella syndrome: case reports and review of literature. EndocrPract.11(2):120~124.De Marinis L, Bonadonna S, Bianchi A, et al. 2005. Primaryempty sella. J Clin Endocrinol Metab. 90(9):5471～5477.第十二節生長激素缺乏性侏儒一、概述生長激素缺乏性侏儒症（growth hormone deficieney dwarfism）是指下丘腦垂體病變引起生長激素（GH）分泌不足或對GH不敏感引起的生長發育障礙，起病多始於嬰兒或兒童時期，可以僅有GH分泌不足（典型垂體性侏儒症），也可以同時伴有其他腺垂體激素減少（腺垂體功能減退症）。在矮小症的診斷和鑒別診斷中，生長激素缺乏（GHD）是常見病因之一。有關本病發病率的資料很少，在Utah州和蘇格蘭分別估計為1：4000和1：3500；我國北京協和醫院在北京二城區小學和初中的調查中發現GHD發病率為1：8646。GHD或GH作用障礙的部位分別是下丘腦、垂體和周圍組織，他們和臨床之間的關係可以參見表1-12-1。缺陷部位臨 床 狀 況下丘腦特發性GHRH分泌不足所致GH不足下丘腦腫瘤腺垂體先天性發育不全，創傷、手術、腫瘤、基因缺陷所致GH生物合成障礙IGF產生部位Laron氏侏儒伴高GH、低IGF（GH受體缺陷）Pygmies侏儒：血清GH和IGF-2正常，但IGF-1降低軟骨糖皮質激素所致的生長障礙IGF-1抵抗狀態表1-12-1 GH分泌和作用障礙及其疾病二、診斷思路（一）臨床表現1．軀體生長遲緩 GHD患兒出生時身高常正常，2歲～4歲後逐漸軀體生長遲緩；獲得性GHD常於兒童期患病而出現生長遲緩。患者身材比例停留於兒童期，上半身與下半身之比接近1.7，而正常成人為1.0（以恥骨聯合上緣中點為界）。頭顱無畸形，毛髮少而柔軟，皮膚細膩，面容幼稚（娃娃面容），胸廓部較狹窄，腹軟圓，軀體脂肪較多，肌肉不發達，血壓偏低，心率較慢。2．骨骼發育遲慢、骨齡延遲 患者身材矮小，身高大多不足130cm，骨化中心發育遲緩，骨骺不癒合，骨齡延遲（3年以上），7歲～8歲以前攝手腕片，14歲～25歲攝肘關節片，根據骨骼出現時間推測骨齡。3．性器管不發育和第二性徵缺乏 病人除身材矮小外，常伴外生殖器和第二性徵發育不良，男性患者為睾丸小（為黃豆大小），陰莖幼稚狀，無陰毛及鬍鬚，聲音為童聲；女性則原發性閉經，乳房不發育，無陰毛腋毛。如果為單一GH缺乏者，常表現為青春期發育延遲，外生殖和第二性徵比正常同齡者稍差。4．智力發育基本正常 特發性GHD患者智力常正常，學習成績與同齡兒童無差別，但常因身材矮小而出現精神抑鬱、自卑感；獲得性GHD患者受原發病的影響，可以表現頭痛、視力和視野障礙等。（二）常規檢查1．生長激素測定（1）基礎狀態GH測定：早晨空腹狀態下血清GH測定可作篩選試驗，對GHD診斷價值有限，因為GH分泌呈脈衝式。為了提高對本病的診斷價值，可以每隔20min采血1次，連續數小時取其均值。（2）激發試驗1）生理性激發試驗：常用運動試驗，即運動前取血測定GH，然後活動20min，如跑步、爬樓梯等，再取血測定GH。運動後血清GH上升達7μg/L以上，約佔正常兒童的80%～90%，但低值並不能確定GHD。2）藥物激發試驗①胰島素低血糖試驗：早上空腹靜脈注射普通胰島素，劑量按0.05u/kg～0.1u/kg計算，分別於0、15min、30min、45min、60min、90min取血測定血糖和GH。一般於30min～45min出現低血糖反應（心慌、出汗、飢餓甚至抽搐、昏迷），時此血糖常＜2.2mmol/L，可中斷試驗，即給予葡萄糖或進食。85%正常兒童低血糖時血GH＞7μg/L，即呈陽性反應，提示患者GH反應正常。②精氨酸激發試驗：方法同上，靜注精氨酸，劑量按0.5g/kg計算，最大劑量不超過30g，加入生理鹽水中靜滴30min。分別於0、30min、60min、90min、120min取血測定血清GH。血清GH峰值常於60min～120min出現。副作用包括噁心、血管收縮，酸中毒等，一般不嚴重。③左旋多巴（L-dopa）激發試驗：方法同上，患者空腹口服L-dopa按劑量10mg/kg，最大劑量不超過500mg。分別於0、30min、60min、90min、120min取血測血清GH。血清GH峰值常於45min～120min出現。副作用以消化道反應（嘔吐）多見。④可樂寧激發試驗：方法同前，口服可樂寧，劑量按4μg/kg計算。分別於0、30min、60min、90min、120min取血測定血清GH。血清GH峰值常於60min～120min出現。副作用有嗜睡、噁心、嘔吐及血壓下降等。⑤生長激素釋放激素（GHRH）激發試驗：方法同前，靜注GHRH，劑量按1μg/kg～2μg/kg計算。分別於0、15min、30min、60min、90min、120min取血測定血清GH。副作用有面部發紅、發熱感等。以上各種GH激發試驗的一致性較差，且敏感性特異性也有差異，故臨床上常採用2種以上激發試驗，若均為陰性反應，則診斷為GHD。判斷GH反應標準，常以GH峰值＞10μg/L為陽性（正常）；＜10μg/L，＞5μg/L為部分性GHD；＜5μg/L為陰性，完全性GHD。2．胰島素樣生長因子Ⅰ（IGF-I）測定IGF-Ⅰ主要由肝臟生成，是由GH刺激產生，與血清GH相平行。但是，IGF-Ⅰ濃度隨年齡而波動；營養不良、甲狀腺功能減退、腎功能衰竭、糖尿病等均可使IGF-Ⅰ降低；IGF-Ⅰ常與胰島素樣生長因子結合蛋白（IGFBPs）結合。故IGF-Ⅰ測定常用於5歲以後兒童的篩選試驗。3．胰島素樣生長因子結合蛋白（IGFBPs）測定 IGFBPs是IGFs的主要運載蛋白，測定時不需分離IGFs和BPs，靈敏度達93%，較少受年齡、營養的影響。IGFBP3是血清中主要的IGF-Ⅰ結合蛋白，測定IGFBP3可反映IGF-Ⅰ的水平，IGF-Ⅰ與IGFBP3測定結果重複性優於藥物性GH激發試驗或GH自主分泌功能測定。4．骨齡、頭顱X線及影像學檢查 骨齡測定有助於區別克汀病、GHD，並對治療效果判斷有幫助；蝶鞍區X片、CT或MRI對獲得性GHD的病因學診斷很有幫助。（三）診斷和鑒別診斷1．GHD的診斷依據（1）典型臨床表現1）身材矮小：身高比同地區、同性別及同齡兒童明顯矮小，但生長並不完全停止，每年增高＜4cm～5cm，至成人時常低於130cm。2）營養良好：體重等於或大於同身高兒童，呈輕度向心性肥胖，皮摺厚度在正常上限範圍內。但營養良好並無特異性，體重低也不能排除GHD的診斷。3）生長速度緩慢：一般認為生長速在3歲以下＜7cm/年，3～青春期＜4cm/年～5cm/年，青春期＜5.5cm/年～6.0cm/年者為生長緩慢。4）骨骼發育延遲：骨齡推遲2年以上，長骨骨骼融合較晚。5）第二性徵延遲：至青春期年齡第二性徵及性器尚未發育，單一性GHD者常到20歲左右才有青春期性徵出現。6）智力與年齡相稱：學習成績與同齡無差別，但常因身材矮小而抑鬱寡歡，有自卑感。7）獲得GHD者，尚有原發病的癥狀和體征。（2）實驗室檢查1）血漿基礎GH及有關興奮試驗：血漿基礎GH常低下，僅作篩選作用。常用胰島素低血糖試驗，精氨酸激發試驗，L-dopa興奮試驗或可樂定試驗等。對GHD診斷時常需作兩種以上藥理試驗。為了區別GHD的病變部位，GHRH興奮試驗有幫助。2）血清IGF-I、IGFBP3測定在診斷和鑒別診斷也有一定作用。3）影像學檢查：骨齡和頭顱X片、CT、MRI對診斷病因，骨骼發育障礙程度判斷有一定幫助。2．非典型GHD診斷（1）Laron侏儒症：由於生長激素受體（GHR）缺陷所致，臨床呈嚴重侏儒症，多見於地中海沿岸的東方人，呈家族性分布，國內僅報道過1例，呈常染色體隱性遺傳，患者對外源性GH治療無反應，生化特點是血清GH正常或升高，但IGF-Ⅰ，GHBP3等顯著下降。（2）GH無活性綜合征：病人生長發育受阻，有典型垂體性侏儒症表現，但血清GH免疫活性測定正常或升高，放射受體結合活性明顯下降，IGF-Ⅰ降低，應用外源性GH治療有效，生長加速，提示病人內源性GH異常，即有免疫活性而缺乏生物活性。（3）先天性GH抵抗綜合征：病人生長遲滯、身材矮小、血清GH基礎值及激發試驗均有反應，血清IGF-Ⅰ升高，放免法和生物法證明病人的IGF-Ⅰ有活性，故病人的主要障礙於IGF-Ⅰ受體缺陷或受體後缺陷，因而對IGF-Ⅰ缺乏反應。（4）俾格米（pygmies）侏儒：本症表現為重症GH缺乏性侏儒，血清GH正常或增高，IGF-Ⅰ降低，應用外源性不能改善生長情況，因而本似為先天性IGF-Ⅰ生成缺陷，不能有足夠的IGF-Ⅰ。本症多見於中非，中南亞及大洋洲一帶的俾格米人群，呈常染色體隱性遺傳。3．鑒別診斷—非內分泌疾病引起的矮小症（1）體質性侏儒症：正常人的變異類型，病人身體矮小，骨齡落後，發育延遲，常有陽性家族史，無內分泌系統疾病和全身慢性疾病徵象，血清GH水平正常，骨齡與年齡相符。青春期後骨骼迅速生長，性成熟也達正常標準，至成人時身高正常或正常低界。本症不需特殊治療。（2）先天性甲狀腺功能減退症：甲狀腺功能減退發生於胎兒或新生兒時期，由於甲狀腺發育不全或甲狀腺激素合成酶缺陷所致。兒童時期表現為身材矮小、智力低下、骨骼發育延遲，皮膚粗而干。實驗室檢查為原發性甲減改變，即血清T3、T4明顯降低，TSH升高，血清GH可以正常。（3）先天性軟骨發育不全：病人軟骨發育不全，表現為軟骨骨化缺乏或不良，骨膜骨化正常或增加，致四肢長骨不能向長度增長，只能向橫加寬，使長骨變得粗而短。病人身材矮小，四肢粗短，前額突出，智力大致正常。本症為常染色體顯性遺傳，但80%為散發性，無家族性。（4）先天性卵巢發育不全（Turner征）：Turner綜合征，性染色體異常，為45,XO，從4歲～5歲起有明顯生長遲緩，青春期年齡無第二性徵，原發性閉經。典型者尚可有頸蹼，後髮際低下，肘外翻等，智力低下不嚴重，也有學習成績良好者。血清GH正常或正常低界。（5）失母愛綜合征：長期缺少溫馨的家庭及社會環境而造成患兒精神、心理創傷，表現精神抑鬱，生長發育停滯、青春期延長，骨齡落後。本徵多發生於學齡兒童或年幼兒，常有父母離異、酗酒或向兒童肆虐等病史。下丘腦－垂體－靶腺功能偏低，GH分泌正常或低下，但甲狀腺激素尚正常。經調整原生活環境中的不利因素，數月後即可見有顯著身高增長，GHD和青春期延遲為可逆性。4. 診斷思路 見圖1-1-12-1。
圖1-1-12-1 矮小症診斷思路三、治療措施（一）生長激素基因重組人生長激素rhGH，我國從1986年開始應用。對GHD推薦劑量為0.5IU/kg～0.7IU/kg體重/周，分6天～7天，睡前1小時皮下注射。效果第1年最顯著，平均身高增長12cm/年～13cm/年，次年則略緩慢，約8cm/年～9cm/年，以後更慢，但比自然增長仍快。這是目前最推薦的有效治療方法，治療後皮下堆積的脂肪明顯消融，血中IGF-I水平升高，食慾改善，體力增強。治療中有時出現血清T4水平降低。副作用以注射局部皮膚紅腫瘙癢為多，但不嚴重，大多不必停葯。（二）生長激素釋放激素生長激素釋放激素（GHRH）特別適合於下丘腦性GHD患者，對於IGHD患者約半數有效，可用29肽（GRF1-29）的GHRH，分別以24小時60μg/kg體重或30μg/kg體重，用電腦自動控制泵脈衝式腹壁皮下注射。本法治療仍在探討中。（三）性激素和其他激素對於男性GHD患者，雄激素治療不宜過早應用或同時應用，以防止骨骼過早融合，影響線性生長。對於用GH治療無效或無條件應用時，可以於14歲以後應用苯丙酸諾龍1mg/kg～2mg/kg體重。也可試用庚酸睾酮等。對女性患者可用炔雌醇1μg/d～2μg/d。對於身材矮小伴第二性徵發育不良者也有試用HCG治療。小劑量的甲狀腺激素、微量元素鋅可能對生長發育有促進作用，可以試用。四、預後評價隨著重組人GH的應用，大部分GHD兒童可以達到正常成人身高。早期治療和青春期的持續治療是關鍵。五、最新進展和展望青少年矮小症是臨床常遇的癥狀學。傳統的方法是通過GH激發試驗來鑒別生長激素缺乏性侏儒症和體質性侏儒症。但是，隨著GH檢測方法的增多以及診斷界值的提高，GH激發試驗的準確性和可重複性均較差。近年來，藉助高解析度的神經顯像技術、IGF-I/IGFBP3和相關基因檢測，本病的診斷水平有所提高。治療上本病也取得飛速發展，特別是基因重組人生長激素的應用，給許多病人帶來佳音和希望。參考文獻劉新民，潘長玉，張達青等. 2004. 實用內分泌學. 第三版. 北京：人民軍醫出版社，129~137Badaru A, Wilson DM. 2004.Alternatives to growth hormone stimulation testing inchildren. Trends Endocrinol Metab.15(6):252～258Wilson DM, Frane J. 2005.A brief review of the use and utility of growth hormonestimulation testing in the NCGS: do we need to do provocative GH testing? Growth Horm IGF Res.15 Suppl A:S21～25Darendeliler F,Ocal C, Bas F. 2005. Evaluation of insulin-like growth factor (IGF)-I and IGFbinding protein-3 generation test in short stature. J PediatrEndocrinol Metab.18(5):443～452第九章異源性激素分泌綜合征第一節異位ACTH綜合征一、概述異位ACTH綜合征（EAS）是Cushing綜合征的一種特殊類型，是由於垂體以外的腫瘤組織分泌過量有生物活性的促腎上腺皮質激素（ACTH）或ACTH 類似物，刺激雙側腎上腺皮質增生，產生過量皮質類固醇引起的臨床綜合征，約佔Cushing綜合征患者總數的10%～15%。EAS與神經內分泌腫瘤密切相關。肺部腫瘤（支氣管類癌或小細胞肺癌）約佔所有病例的50%，10%由胸腺類癌瘤（胸腺上皮瘤）、10%由胰島細胞瘤、10%由嗜鉻細胞瘤、5%由腹部類癌瘤、5%由甲狀腺髓樣癌所致。二、診斷思路（一）臨床特點1．病程進展快，從發病到嚴重庫興綜合征表現和全身情況惡化平均4～6個月。2．血漿皮質醇，24h尿遊離皮質醇顯著升高，失去分泌節律，不被大劑量地塞米松試驗抑制，對甲吡酮試驗無反應，血ACTH值超過正常水平3～6倍。3．分泌ACTH 的腫瘤分為顯性和隱性腫瘤。顯性腫瘤最常見的是肺小細胞癌，沒有典型的皮質醇症的臨床表現，而表現出消瘦，肌無力，肌萎縮，嚴重低血鉀、高血壓和明顯水腫。隱性腫瘤中較常見的為胸腺瘤，腫瘤惡性程度相對較低，病程較長，具有典型的皮質醇症的臨床表現。由於異位分泌的ACTH 水平較高且難以抑制，其腎上腺增生比較明顯，且有細胞肥大和核多形性改變。4．發病初期僅三分之一患者可找到異位腫瘤。（二）常規檢查1．定性檢查 24h尿遊離皮質醇、血漿皮質醇和ACTH、大劑量地塞米松抑制試驗、甲吡酮試驗以及腫瘤相關性和特異性標誌檢查。2．影像學檢查 垂體MRI和雙側腎上腺CT檢查排除垂體瘤和腎上腺瘤。當臨床懷疑異位ACTH 綜合征時，對可能存在腫瘤的區域做細緻的影像學檢查。胸部是異位ACTH最常發生的部位，CT 檢查優於平片和體層，MRI 顯示小氣管類癌比CT 更靈敏。此外， 111銦－奧曲肽和123碘－MIBG掃描有助於發現病灶。3．靜脈插管取血檢測ACTH：CRH 刺激前後，經岩下竇靜脈插管取血（BIPSS）測ACTH 濃度及周圍血ACTH 濃度比值，排除垂體瘤。亦可全身靜脈插管取血（WBCS）測ACTH 濃度以便發現病灶。（三）診斷和鑒別診斷異位ACTH 綜合征診斷困難，臨床表現複雜，除庫興綜合征及其併發症引起的一系列症候群外，還存在異位腫瘤的臨床表現。異位ACTH 綜合征有時與垂體瘤所致庫興病難以鑒別，尤其是下顳骨岩部發育異常者，MRI 假陰性率為0.8 %。鑒別困難時，經岩下竇靜脈插管取血測ACTH 濃度有一定價值。三、治療措施異位ACTH 綜合征最好的治療方法是切除原發腫瘤，如果腫瘤已有轉移，也應將原發腫瘤及轉移灶儘可能切除乾淨，手術以後再加局部放療，必要時用藥物治療。常選用甲吡酮、氨基導眠能、奧垂瑞泰得、酮康唑、密妥坦等藥物進行治療。手術後局部放療加藥物治療使病人的存活時間明顯延長。但某些無法切除者，可選用化療和/或放療。酮康唑已成功用於治療肺小細胞癌引起的柯興氏綜合征。如果懷疑是異位ACTH 綜合征，隱性腫瘤而無法定位，可考慮服用抑素類固醇合成的藥物或用生長抑素類似物octreotide來治療異位分泌ACTH 的類癌，定期複查，尋找腫瘤。必要時重複尋找，2年~3年後假如仍未發現可考慮雙側腎上腺切除。異位ACTH綜合征的診療流程見1-9-1四、預後評價如能早期發現異位腫瘤，行根治性切除術，癥狀可迅速改善，預後較好。臨床上不能及時找到異位腫瘤者，藥物治療雖然有一定療效，但很少有存活滿5 年者。若庫興綜合征癥狀嚴重，行雙側腎上腺切除加皮質激素替代療法，術後病人高皮質醇血症、低鉀血症、高血糖及高血壓等均改善，生活質量顯著提高。五、最新進展和展望異位ACTH 分泌腫瘤細胞中，類癌的發病率有明顯上升趨勢，已成為異位ACTH 綜合征的主病理類型，儘管類癌為低度惡性腫瘤，但手術時約50%病人已發生淋巴結轉移或侵犯周圍臟器。異位ACTH 腫瘤可以完全切除，關鍵是早期診斷，即使部分切除後加放療，也能取得較好效。
圖 1-9-1 異位ACTH綜合征的診療流程參考文獻劉新民，潘長玉，張達青等. 2004. 實用內分泌學. 第三版. 北京：人民軍醫出版社，877~878Isidori AM, Kaltsas GA, Pozza C, et al. 2006. The ectopic adrenocorticotropin syndrome: clinicalfeatures, diagnosis, management, and long-term follow-up. JClin Endocrinol Metab. 91(2):371~377寧光. 2006. 異位ACTH綜合征研究進展. 中國實用內科雜誌, 26（22）：1757~1759Salgado LR, Fragoso MC, Knoepfelmacher M, et al. 2006.Ectopic ACTH syndrome: our experience with 25 cases. Eur J Endocrinol.155(5):725~733Ilias I, Torpy DJ, Pacak K, et al. 2005. Cushing"s syndrome due toectopic corticotropin secretion: twenty years" experience at the NationalInstitutes of Health. J Clin Endocrinol Metab. 90(8):4955~4962Isidori AM, KaltsasGA, Grossman AB. 2006. Ectopic ACTH syndrome. Front Horm Res.35:143~156
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