哪些癌症免疫療法（生物治療）還值得一用？

魏則西事件後，國內的這些免疫療法一下子成了眾矢之的，被譽為無效、過時、騙人的虛假療法。但我們要清醒的是，免疫療法是一大類療法，不是一種療法，不能一竿子打翻一船人，甚至連一位著名的科普作家、打假鬥士也一知半解，以為批評國內「免疫療法」就是抹黑所有的免疫療法。

我們只是說諸如DC、CIK、NK細胞療法，或者將這些細胞排列組合的什麼CLS，都是過時無用的假免疫療法。我們要看到，國際上免疫療法研究如火如荼，有少部分新療法已經上市，取得很不錯的療效。因此，我們打擊國內這些掛羊頭賣狗肉的療法，就是應了毛澤東一句話「打掃乾淨屋子再請客」，才能讓國外的療法乾乾淨淨地進來，不會背負本不屬於自己的污名。

現在我就來介紹國外哪些免疫療法值得一用，包括一些還在研究中、卻很有希望的免疫療法。

PD-1抑製劑——讓癌細胞無法躲藏

免疫療法首先在惡性黑色素瘤身上取得突破。惡性黑色素瘤是來自於黑色素細胞癌變，好發於皮膚，惡性程度極高，更糟糕的是過去根本沒有什麼藥物來治療，只能靠手術，若發生轉移、沒有手術機會，那麼五年生存率僅為17%，可謂是絕症中的絕症。

可謂魔高一尺，道高一丈。科學家發現惡性黑色素瘤有大量免疫細胞浸潤的特點，就聯想提高人體免疫力是不是就能治療黑色素瘤呢？科學家發現了一種叫做免疫檢查點蛋白的物質，普遍存在於人體中，這種蛋白起到調節人體免疫力的功能，形象地說就是人體免疫的剎車，防止免疫力過強。有人會問，免疫力不是越強越好嗎？很多保健品都吹噓能增強人體免疫力嗎？這是錯的，免疫力太強了，反而可能導致免疫系統把你的正常組織細胞當成敵人，予以消滅，就可能產生自身免疫疾病。說到自身免疫疾病，大家聽說過其中的紅斑狼瘡，一種非常棘手的疾病。但是狡猾的癌細胞會利用這點，躲避免疫系統的識別、清除。科學家發現了兩種免疫檢查點蛋白，分別是CTLA-4和PD-1，分別作用於不同的階段。只要找到抑制這兩種蛋白的藥物，是不是就能讓癌細胞無法躲藏，直接暴露在免疫系統監視下，而被消滅呢？

免疫檢查點蛋白

CTLA-4的抑製藥物在2011年就上市了，叫做ipilimumab，但效果不怎麼好。直到2014年10月正式上市的PD-1抑製劑，情況才發生翻天覆地的變化。

PD-1抑製劑目前批准上市的有兩個牌子nivolumab (Opvido)和pembrolizumab (Keytruda)。拿nivolumab舉例，它的療效是驚人的，客觀緩解率為43.7%，其中完全緩解——也就是說癌症完全查不到（並不意味癌細胞消滅光了，只是任何儀器設備都找不到了），完全緩解率達到8.9%，而相比較而言，原先的老葯ipilimumab的客觀緩解率僅為19.0%，完全緩解率2.2%，用了新葯後緩解率提升2-4倍，真是一個令人驚喜的結果。

不過也有一些什麼肉什麼唐僧之類的人會跳出，僅僅把腫瘤縮小了就能說明治療效果好嗎？當然，好的抗癌藥物不能光光縮小腫瘤，最終目的是延長患者的壽命。科學家經過實驗發現，轉移性的黑色素瘤，原先單靠氮烯唑胺（dacarbazine）1年生存率僅為42.1%，而使用nivolumab的患者1年生存率居然達到72.9%，接近兩倍！其中有小部分患者出現持續應答，也就是一直找不到癌細胞，即便是在停葯後很長一段時間，癌細胞彷彿消失了，癌症彷彿被治癒了！會不會複發還需要長期跟蹤隨訪，不過就憑這點，就揭示了免疫療法完全不同於傳統療法的作用方式。要記住，這是原先基本上無葯可醫、5年生存率僅為17%的轉移性黑色素瘤！

2015年10月，FDA批准nivolumab應用於非小細胞性肺癌。如果說惡性黑色素瘤還是一種很小眾的惡性腫瘤，那麼肺癌則是一種很普遍的惡性腫瘤，免疫療法能應用於肺癌是一個很大的推廣。一項三期臨床試驗發現，對於晚期的肺鱗癌、化療藥物都不起作用了，用nivolumab的患者中位生存期比繼續用標準化療的患者長3.2個月。插播一個科普，什麼是中位生存期？就是把所有患者按照治療後存活時間從長到短排位，排在最中間的那個患者的存活時間就是中位生存期。後來科學家又通過臨床試驗證明對於非鱗癌的非小細胞肺癌，nivolumab同樣好，中位生存期為12.2個月，顯著長於標準化療患者的9.4個月。

PD-1抑製劑還在腎癌上大顯身手。早期腎癌，如果沒有擴散到腎以外的地方，治療效果很好，首選手術治療、徹底切除，5年生存率可達95%。但是一旦轉移到腎以外的器官，5年生存率迅速降低到12%。免疫療法針對的主要就是這些轉移性的腎癌。2015年11月份FDA批准nivolumab可以應用於腎癌。科學家發現，針對晚期腎癌，使用傳統的藥物依維莫司，平均生存期為19.6個月，而使用nivolumab的患者可達25個月，足足延長了5.4個月。

理論上，PD-1抑製劑應該可以應用於大部分的癌症。PD-1抑製劑就像抗癌藥物界的拿破崙，驕傲地揮舞著寶劍，擴大它馳騁殺敵的戰場。

值得注意的是，免疫檢查點阻斷劑是非特異性的，也就是說可以增強免疫系統殺傷癌細胞，也有可能損傷到自己正常的細胞與組織，引發自身免疫性疾病的副作用。比如CTLA4抑製劑可能誘發小腸結腸炎，肝炎，皮炎（包括中毒性表皮壞死松解症），神經病變和內分泌疾病等等，PD-1抑製劑也會造成疲乏、劇烈的皮膚瘙癢、噁心等等副作用。

另外還是要提醒的，PD-1抑製劑雖然好，但至少可能有相當多的患者是沒有效果的。科學家目前還找不到切實可行的辦法能夠預計那些人對PD-1抑製劑敏感。因此使用PD-1抑製劑有人財兩空的風險。

PD-1抑製劑目前還未在大陸上市，需要去香港治療，費用大概每支24000元（可能會有變動，需要聯繫醫院），劑量一般是3毫克每公斤體重，每2周用藥1次。有人估計，要預先準備25萬左右才行。

CAR-T——和血癌抗衡的精緻武裝

CAR-T，中文名叫做嵌合抗原受體T細胞療法，和我們最近不斷揭發而臭名昭著的DC、CIK、NK細胞治療都屬於免疫療法中的過繼細胞療法。但他們卻大大不同，好比機械化農業大生產與刀耕火種的區別。

國外已經將CAR-T進化到第三代，精密到細胞分子水平上，通過基因工程把嵌合抗原受體表達在從患者體內提取的T細胞表面，等於給這些T細胞安裝了殺滅癌細胞的制導裝置，然後將這些T細胞回輸患者體內。這些T細胞就像導彈一樣定點攻擊癌變的B淋巴細胞（嵌合抗原受體會特異性和B細胞表面的CD19結合），從而殺滅癌細胞。而DC、CIK等療法在它面前比起來，就是簡單粗放過時的療法，在歐美早就淘汰，而國內卻大行其道，令人羞愧。國外好的藥物療法進不來，就給了國內這些掛羊頭賣狗肉的過時療法以騙人害人的機會。

CAR-T的適用範圍，我前面的描述就很清楚了，適合一些B細胞惡變的急性/慢性淋巴細胞性白血病，某些淋巴瘤。因此只適合一部分的血癌，特別是兒童，不適用於實體腫瘤。

科學家已經在一些小規模的臨床試驗發現CAR-T的9不錯療效。CHOP試驗提示30名患者里有27名完全緩解。另一個POB試驗提示，14名患者（總共20名）實現完全緩解。目前看來完全緩解率可達70%-90%。

由於兒童的白血病對化療都比較敏感，CAR-T並不建議用做一線療法。只有那些化療後或者骨髓移植後複發的兒童才適合。而且還處於臨床試驗階段，是不能搞收費性治療的。

CAR-T也有副作用，最多見的是細胞因子釋放綜合征。表現為高燒、低血壓。不過大多數比較輕微，能夠通過治療來緩解。

癌症疫苗——人類抗癌的希望，表現卻不佳

最吸引人的是癌症疫苗，承載著人類通過增強自身免疫系統對抗癌症的美好願望，可以精準地殺滅癌細胞，卻不會像免疫檢查點阻斷劑、非特異性免疫激活劑那樣會傷害到正常細胞。可惜真正批准應用於臨床的產品寥若晨星。美國食品藥品管理局（FDA）批准應用於臨床的癌症疫苗僅有4種[6]。其中3種是預防性疫苗（預防宮頸癌的Gardasil與 Cervarix，以及預防肝癌的乙肝疫苗），這3種疫苗與其說是癌症疫苗，不如說是病毒疫苗更準確。人乳頭瘤病毒（HPV）與乙肝病毒（HBV）分別是宮頸癌與肝癌的明確病因，所以疫苗預防了病毒，也就等於預防了相對應的癌症。

真正針對癌細胞本身的疫苗僅有Provenge，這種疫苗是用來治療晚期前列腺癌。由於前列腺癌細胞大多會帶有一種特殊的酶——前列腺酸性磷酸酶（PAP），疫苗充當偵察兵的角色，激發機體的免疫系統以PAP為靶點去消滅癌細胞。雖然Provenge被證明有效，但也僅能提高晚期癌症患者4個月的生存期。

但是癌細胞很狡猾，我前面講過，它能躲避免疫系統的追殺。所以癌症疫苗研製相當困難，即便研製出來，性價比也很低。

有人做了統計，全球生物企業在2003年－2011年共研發了41種癌症疫苗，可被FDA批准的只有1種，成功率僅1.6%，居於各類藥物研發成功率倒數第一。甚至連生產Provenge的公司都因為效益差而倒閉破產了。

單克隆抗體——與靶向藥物重疊

科學家尋找腫瘤細胞與正常細胞的區別，並製造出能識別這種區別的抗體。然後將這種抗體連接特定的抗癌藥物，是抗癌藥物有了制導裝置，使之能定點攻擊癌細胞，而不損傷正常細胞。本質上講，這也是一種靶向藥物。這種療法已經成為一種重要的抗癌療法。

還有科學家將兩種單克隆抗體連接在一起，一個能夠識別癌細胞，一個能夠連上免疫細胞，這種雙發的單克隆抗體就變成了一座橋，能將免疫細胞引導到癌細胞表面，並殺滅之。目前還在臨床試驗中。

病毒能夠感染細胞，科學家就設想讓它們感染癌細胞，讓癌細胞死亡。目前設計了一種叫做Imlygic的溶瘤病毒，針對黑色素瘤，把病毒打針打到腫瘤裡面。每個病毒都是經過改裝的，帶有一種叫做「粒細胞巨噬細胞集落刺激因子」的蛋白，該蛋白能激活免疫系統。這個時候，溶瘤病毒就成了帶著電台的抗美援朝英雄王成，深入敵群（腫瘤）後，不停用電台（粒細胞巨噬細胞集落刺激因子）向總部（免疫系統）呼叫：「為了勝利，向我開炮！」這個時候，總部就會得到敵人的位置信息，發射一大波炮彈（免疫細胞）過來，把敵人（癌細胞）都消滅了。該療法還在臨床試驗中，未上市。

患者在開完手術後，腫瘤都會從體內取出。這些腫瘤對一些科學家是很有用的，他們會在腫瘤裡面提取T細胞，這些T細胞叫做腫瘤浸潤T細胞，這些細胞對腫瘤有著特殊的殺滅作用。科學家所要做的就是將他們培育繁殖出來，形成大量的腫瘤浸潤細胞，最後輸回體內。

目前在腎癌、卵巢癌和其他癌症上做臨床試驗。難點是很難找到足夠腫瘤浸潤細胞。

免疫療法還在發展，很可能成為未來攻克癌症的希望。但這個希望，跟我們國內目前搞得過時無用的免疫療法無關。

參考資料：

NCI. Nivolumab

immunotherapy for lung cancer

FDA approves Opdivo to treat advanced form of kidney cancer

疑夕. 癌症疫苗：研發成功率倒數第一

National Cancer Institute. Cancer Vaccines

What』s new in cancer immunotherapy research?

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