特發性促性腺激素減低性性腺功能減退症

以下是有關特發性促性腺激素減低性性腺功能減退症的一些知識，中山大學附屬第一醫院內分泌科正在開展針對此病的基因診斷和GnRH脈衝泵治療，我們致力於更好地治療這個病，使他們正常孕育下一代，我們歡迎您與我們聯繫。

IHH（特發性促性腺激素減低性性腺功能減退症）科普中山大學附屬第一醫院內分泌科廖志紅

(Nana Yan, Zhihong Liao)

一、IHH是什麼？

IHH是特發性促性腺激素減低性性腺功能減退症的簡稱，是因促性腺激素釋放激素（GnRH）的合成、分泌或者作用缺陷，或GnRH神經元遷移異常導致垂體促性腺激素，即黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）分泌不足，繼而出現以青春期發育部分或完全缺失為主要特徵的一種疾病。本症是一類較為常見的先天性遺傳性疾病。IHH患者根據是否伴有嗅覺減弱或缺失，又分為嗅覺正常的nIHH和嗅覺異常的Kallmann綜合征。

二、IHH的臨床特點有哪些？

本病的GnRH缺陷程度可以是完全性或部分性,並與睾丸大小相關。患者的臨床表現以性不發育或發育不良為主,可伴有嗅覺缺失或減退、隱睾、齶裂、兔唇、神經性耳聾、色盲、男性乳房發育、骨質疏鬆和腎發育不全等。

三、IHH的臨床診斷

目前臨床上主要是以臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查等為診斷依據。臨床表現見上。實驗室診斷主要以性激素和促性腺激素低下為依據，部分患者可伴有生長激素缺乏，垂體前葉其他激素的分泌功能正常，並且影像學檢查如垂體MRI檢查顯示下丘腦-垂體結構是不存在佔位或其他異常。在診斷時,首先需要排除下丘腦-垂體區域的腫瘤、垂體疾病及其他全身性代謝性內分泌疾病,排除全身營養狀態不良影響到激素分泌，並進行染色體核型檢查，證實為男性46XY核型，女性46XX核型，排除睾丸、卵巢的原發性疾病。

四、IHH的基因診斷

越來越多的基因突變被發現與IHH有關。其中嗅覺缺陷和GnRH神經遷移缺陷是Kallmann綜合征的遺傳學的病因基礎。

五、IHH的治療方法

IHH的治療主要有3種方法可供選擇： GnRH脈衝治療、人體絨毛膜促性腺激素（hCG）治療以及雄激素補充/ 替代治療。

1、GnRH脈衝治療可以誘發生精，採用脈衝式治療更符合生理狀態，只有符合生理狀態的脈衝式少量GnRH注射才能恢復垂體的LH和FSH脈衝式分泌。從而使性器官發育，尤其是產生精子，孕育下一代。

2、單純注射hCG 只能刺激睾丸Ledig細胞產生睾酮，促進第二性徵，因而有明顯治療作用但因缺乏FSH 而不能誘發精子發生。另一方面,並非所有患者對HCG 均有良好反應，那些伴有隱睾和其它原因導致的睾丸對hCG 不反應症或反應差的病例,甚至連男性化也難以達到。大劑量hCG 可阻斷睾酮合成相關酶的活性,引起睾丸的失敏。有少數患者產生抗hCG 抗體。間斷持續注射hCG 常引起男性乳腺增生。

3、雄激素替代治療對誘發和促進睾丸生精無效，只促進男性化。對於無生育要求的患者只需維持其第二性徵,可以採用單純雄激素替代治療。

除以上3種方法之外，hCG 和hMG（絕經期婦女尿促性腺激素）聯合應用是另一選擇。但hMG葯價昂貴，葯源缺乏，至少目前在國內尚難推廣,此外,該法最大的缺點是破壞了促性腺激素脈衝式釋放的生理特點。

理論上，對男性低促性腺激素性性腺功能減退症的治療應該首選GnRH脈衝式皮下注射，長期規則的治療效果肯定。許多情況下，單純使用雄激素替代或者過早、過量使用雄激素替代的方法，直接導致患者的睾丸發育障礙、雄激素生成和精子發生的被動抑制,造成男性不育。

六、GnRH脈衝式治療效果

國外從80年代開始用生理劑量與頻率，脈衝式給予GnRH誘導排卵治療女性不孕和因LHRH 分泌異常所致的男性不孕。大多數資料認為本療法在6-10個月中可使100%的患者性慾增強、陰莖勃起頻度堅度增加，93%的患者出現陰毛和射精，73%出現成熟精子，其配偶的受孕率可達90%以上。GnRH能夠啟動青春期發育，維持男性化和性功能，啟動和維持精子生成。對於大多數患者來說，這些作用需要3-15個月才能達到精子生成，因此療程不能短於半年。由於GnRH的治療只能起一個激發啟動作用和/或替代補充作用，長期使用易產生抗體等副作用，因此達到性發育或生育子女以後，即可告一段落，若再次生育時可再次進行治療。

七、泵治療入選標準

（1）低促性腺激素型性腺功能減退（IHH）患者，包括嗅覺正常的nIHH和嗅覺異常的Kallmann綜合征。

（2）年齡在16-45歲之間。

（3）未用或停用3個月以上的人絨毛膜促性腺激素HCG，人尿促生育素HMG、雄激素、雌激素和孕激素等製劑。

長期以來，缺少合適的給葯儀器是阻礙GnRH脈衝治療廣泛開展的瓶頸。新型的微量脈衝泵具有個體化設置輸注、操作簡潔、攜帶方便等特點。戈那瑞林起效和清除均迅速，二者配合是長期持續脈衝治療IHH的理想方法。

八、治療過程注意事項

本研究最為關注的是睾丸體積的增加，促性腺激素和睾酮水平的增加，在需要的情況下要對GnRH的劑量進行調整。

（1）生精作用是通過對精液樣本的分析或是對早晨尿液樣本的精子調查。最終的治療目標是達到生精作用。在有些患者中，通過GnRH治療，有精子產生之後，停止GnRH治療，而繼續採用HCG治療，大多數能夠維持精子生成，甚至會繼續改善。若患者睾丸體積達到正常，但是始終精子缺乏或活動缺乏，則停止治療。接下來患者要用HCG1500-3000IU進行一周1次到2次的肌肉注射或皮下注射，仍有患者有機會產生精子。

（2）可能會產生的問題：脈衝性的給葯一段時間之後，可能會繼發藥物的不敏感性。而在短暫的停葯之後或增加GnRH的劑量則可以恢復促性腺激素的分泌。

（3）治療效果有個體差異，以下幾種因素與治療效果有一定關係：治療前的青春期發育狀態，未發育或部分發育或完全發育；抑制素B的水平，抑制素B高是積極因素；是否存在隱睾，如存在隱睾是不良因素。