Nature：肺癌靶向治療前瞻

06-04

現在看起來，要實現肺癌的靶向治療要比預期更加困難。聖路易斯的華盛頓大學醫學院的醫學腫瘤學家 Ramaswamy Govindan 仍然清晰地記得他使用吉非替尼治療的第一例肺癌患者。那是在新千年的第一年，而非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者的前景仍非常嚴峻：診斷後一年生存率僅不足 40%。Govindan 回憶稱，「我治療的第二例患者已進入彌留之際，但她仍然繼續存活了三年時間，最終死於心臟病。」

2003 年，美國 FDA 批准了吉非替尼。阿斯利康公司的這款藥物（以易瑞沙為名上市）標誌著 NSCLC（最常見的肺癌類型）的治療步入了新時代。該款藥物阻斷表皮生長因子受體 (EGFR)，後者控制著癌細胞的分裂和遷移。

然而，雖然一些患者對該葯反應良好，但仍然有許多患者反應不良。另一款 EGFR 靶向藥物也面臨著同樣的困境：由基因泰克公司開發的厄洛替尼（Tarceva），於 2004 年獲得 FDA 批准。唯一明顯的趨勢是與吸煙者相比，不吸煙者更易對厄洛替尼產生反應。

終於在 2004 年，兩個研究小組發現了其中的秘密。吉非替尼和厄洛替尼均選擇性地作用於 EGFR 基因突變型肺癌細胞，而對 EGFR 基因不突變的腫瘤不起作用。突變型 EGFR 最常見於腺癌，大約佔肺癌的 40%，在不吸煙人群中最為常見。對於特異性遺傳變異的理解有助於研發出新一代個體化肺癌靶向治療藥物，可延長某些亞組患者的生命。

但也有許多患者無法從後基因組研究時代的成果中獲益，許多醫生和臨床研究者憂慮易轉化為臨床應用的肺癌遺傳靶點已所剩不多。表皮生長因子受體（EGFR）是一種重要的肺癌基因。

有超過 40% 的癌中發現有 EGFR 基因的突變現象，已經有三種 EGFR 靶向藥物面市，還有更多的尚處於試驗階段。在 2007 年，研究人員在 5—7% 的腺癌中發現了第二種驅動基因，名為 ALK，該基因編碼一種至今知之甚少的信號蛋白，偶爾會發生基因重排。2011 年，美國 FDA 批准克唑替尼（輝瑞公司開發）用於存在上述基因重排的 NSCLC 患者的治療。輝瑞公司於 2014 年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上公布的 III 期臨床試驗的數據表明，克唑替尼可延長攜帶 ALK 基因突變的患者的生存期。

然而，上述靶向藥物的獲益都只是暫時的，大約一年時間的緩解期後，大多數腫瘤將會獲得耐藥性。舉例而言，EGFR 抑製劑治療後將會有超過一半的腫瘤出現 EGFR 基因 T790M 位點的突變。它會阻滯藥物對突變蛋白信號傳導的干擾。

今年的 ASCO 會議簡報顯示， Clovis 和 Astra Zeneca 在研的一款 T790M 突變受體抑製劑藥物在臨床試驗中顯示出不俗的前景。它使幾乎三分之二的患者出現腫瘤消退。

今年，克唑替尼耐藥性腫瘤患者也迎來了利好消息。上述耐藥性經常出現於檢測不到突變的患者人群中，這說明還存在其他機制導致了 ALK 的活性阻礙了克唑替尼發揮效應。在 2014 年 4 月份，僅僅基於 1 期試驗中耐藥性患者表現出強臨床反應率，FDA 就以前所未有的速度批准了色瑞替尼（ceritinib，諾華，市場名 Zykadia）。

後續的數據表明，色瑞替尼用於此前未經治療的患者人群同樣表現出眾。波士頓馬薩諸塞州總醫院的腫瘤學家 Alice Shaw 領導的小組完成了相關的 1 期試驗，她認為，作為 ALK 抑製劑，色瑞替尼的效應是克唑替尼的 5 到 20 倍，它的選擇性更為突出。目前至少還有 9 款 ALK 藥物正在研發中。

靶向治療僅可惠及少數肺癌患者。接下來，尋找新的治療靶點將成為重點。腺癌患者和從未吸煙的患者獲益最多，他們中有很多攜帶一個主要的靶點基因。相比之下，吸煙者的腫瘤負荷可能更大。

但即使靶點較為單一，治療也可能很棘手。以原癌基因 KRAS 為例，它編碼的蛋白涉及細胞增殖。KRAS 突變大約可見於四分之一的腺癌中，但相關的靶向治療到目前為止都歸於失敗。一項研究報告稱，2014 年的 ASCO 會議表明，某些 KRAS 突變型 NSCLC 患者可能從上述藥物（靶向 KRAS 通路的不同蛋白）的聯合治療中獲益。迄今為止，只有 10%–15% 的 KRAS 突變腫瘤對聯合治療產生應答。

對於非腺癌肺癌患者而言，可供選擇的靶向治療非常有限。只有極少數的鱗狀細胞癌（SCC，第二常見的肺癌類型）患者攜帶 EGFR 或 ALK 驅動突變。大多數 SCC 腫瘤患者是吸煙者。結果提示存在一些潛在的干預途徑。例如，CDKN2A 基因突變（70%SCC 腫瘤可見）或可成為治療靶點。

遺傳分析有助於鑒別肺癌中常見而在其他腫瘤類型中不常見的突變。舉例而言，攜帶 RET 基因相關突變的腺癌患者可能從 cabozantinib 治療中獲益，該藥物的靶點是甲狀腺癌的基因突變。許多癌症葯企著力於研發靶向藥物，一系列肺癌患者的基因數據的出現促使更多的患者進入臨床試驗。

為評估肺癌治療中測序的效應， Kris 等對超過 1000 例患者的多達 10 個已知癌基因展開測序。他們報道稱 28% 的受檢患者與臨床試驗相匹配。與 KRAS 基因一樣，許多癌基因研究得很透徹但臨床應用有限，這導致一些研究者對常規短期獲益產生質疑，大規模腫瘤測序不太可能改善肺癌治療，直到下一代 EGFR 基因藥物粉墨登場。

不過，他認為，遺傳分析必須與診斷相整合，這樣才能使患者得到最適合的藥物，新的靶點將異軍突起。研究人員正在努力開發對抗癌症的武器。就目前觸手可及的資源而言，有更多的醫生對前景保持樂觀，患者的生存期將得到進一步的延長。