六（1--1）藥學監護（學習筆記）

　第六章 藥學監護（大綱新修訂部分）　　註：抗菌藥物：一般是指具有殺菌或抑菌活性的藥物，包括各種抗生素、磺胺類、咪唑類、硝基咪唑類、喹諾酮類等化學合成藥物。　　由於臨床上多用抗生素，所以老師在此課程中將「抗菌藥物」以「抗生素」為代表講授。需要說明的是：「抗菌藥物」不等同於「抗生素」。

第一節　常用藥物的治療監護

　　一、抗菌藥物的治療監護（根本目的就是減少耐葯菌、控制感染。）　　（一）抗菌藥物治療性應用的基本原則（聯繫藥理學基礎知識）　　1.診斷為細菌性感染者，確有感染指征再應用抗菌藥物　（判斷是否微生物感染）　　應根據患者的癥狀、體征及血、尿常規等實驗室檢查結果，初步診斷為細菌性感染者以及經病原檢查確診為細菌性感染者方有指征應用抗菌藥物；由真菌、結核分枝桿菌、非結核分枝桿菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次體及部分原蟲等病原微生物所致的感染亦有應用抗菌藥物的指征。　　2.儘早查明感染病原，根據病原及細菌藥物敏感試驗結果選葯　　抗菌藥物品種的選用原則上應根據病原菌種類及病原菌對抗菌藥物敏感或耐葯，即細菌葯敏感試驗（以下簡稱葯敏）的結果而定。因此有條件的醫療機構，住院患者必須在開始抗菌治療前，先留取相應標本，立即送細菌培養，以儘早明確病原菌和葯敏結果；門診患者可以根據病情需要開展葯敏工作。　　危重患者在未獲知病原菌及葯敏結果前，可根據患者的發病情況、發病場所、原發病灶、基礎疾病等推斷最可能的病原菌，並結合當地細菌耐葯狀況先給予抗菌藥物經驗治療，獲知細菌培養及葯敏結果後，對療效不佳的患者調整給藥方案。　　3.按照藥物的抗菌作用及葯動學特點選葯　　各種抗菌藥物的藥效學（抗菌譜和抗菌活性）和葯動學（吸收、分布、代謝和排泄過程）特點不同，因此，各有不同的臨床適應證。臨床醫師應根據各種抗菌藥物的特點，正確選用抗菌藥物。　　4.治療方案應綜合患者病情、病原菌及抗菌藥物特點制訂　　根據病原菌、感染部位、感染嚴重程度和患者的生理、病理情況制訂抗茵藥物治療方案，包括抗菌藥物的選用品種、劑量、給葯次數、給葯途徑、療程及聯合用藥等。在制訂治療方案時應遵循下列原則：　　（1）品種選擇　根據病原菌種類及葯敏結果選用抗菌藥物。　　（2）給藥劑量　按各種抗菌藥物的治療劑量範圍給葯。治療重症感染（如菌血症、感染性心內膜炎等）和抗菌藥物不易達到的部位的感染（如中樞神經系統感染等），抗菌藥物劑量宜較大（治療劑量範圍高限）；而治療單純性下尿路感染時，由於多數藥物尿葯濃度遠高於血葯濃度，則可應用較小劑量（治療劑量範圍低限）。（頭高腳低相似）　　（3）給葯途徑　　　輕症感染可接受口服給葯者。　　重症感染、全身性感染患者：先靜脈給葯，以確保藥效；及早轉為口服給葯。　　盡量避免局部應用：因皮膚黏膜局部應用抗菌藥物後，很少被吸收，在感染部位不能達到有效濃度，反易引起過敏反應或導致耐葯菌產生，因此治療全身性感染或臟器感染時應避免局部應用抗菌藥物。【抗菌藥物的局部應用只限於少數情況，例如全身給葯後在感染部位難以達到治療濃度時可加用局部給葯作為輔助治療。此情況見於治療中樞神經系統感染時某些藥物可同時鞘內給葯、包裹性厚壁膿腫膿腔內注入抗菌藥物以及眼科感染的局部用藥等。某些皮膚表層及口腔、陰道等黏膜表面的感染可採用抗菌藥物局部應用或外用，但應避免將主要供全身應用的品種作局部用藥。局部用藥宜採用刺激性小、不易吸收、不易導致耐藥性和不易致過敏反應的殺菌劑，青黴素類、頭孢菌素類等易產生過敏反應的藥物不可局部應用。氨基糖苷類等強耳毒性葯不可局部滴耳或滴鼻。】看看，知道有例外即可。　　（4）給葯次數 ：結合抗菌後效應，根據半衰期給葯　　為保證藥物在體內能最大地發揮藥效，殺滅感染灶病原菌，應根據藥效學和葯動學（PD／PK）相結合的原則給葯。青黴素類、短效頭孢菌素類、其他β-內醯胺類、短效大環內酯類、林可黴素、克林黴素等血漿半衰期短的藥物，應一日多次（2-4次）給葯。氟喹諾酮類、氨基糖菅類、兩性黴素B、硝基咪唑類等可一日給葯1次（重症感染者例外）。　　（5）療程 　　抗菌藥物療程因感染不同而異，一般宜用至體溫正常、癥狀消退後72～96h，特殊情況要妥善處理。但是，敗血症、感染性心內膜炎、化膿性腦膜炎、傷寒、布氏桿菌病、骨髓炎、溶血性鏈球菌咽炎和扁桃體炎、深部真菌病、結核病等需較長的療程方能徹底治癒，並防止複發。　　（6）聯合用藥要有明確指征　　單一藥物可有效治療的感染，不需聯合用藥（其餘均可聯合應用） 　　僅在下列情況時有指征聯合用藥：　　①病原菌尚未查明的嚴重感染，包括免疫缺陷者的嚴重感染；　　②單一抗菌藥物不能控制的需氧菌及厭氧菌混合感染，2種或2種以上病原菌感染；　　③單一抗菌藥物不能有效控制的感染性心內膜炎或敗血症等重症感染；　　④長程治療，病原菌易對某些抗菌藥物產生耐藥性的感染，如結核病、深部真菌病；　　⑤由於藥物協同抗菌作用，聯合用藥時應將毒性大的抗菌藥物劑量減少，如兩性黴素B與氟胞嘧啶聯合治療隱球菌腦膜炎時，前者的劑量可適當減少，從而減少其毒性反應。　　聯合用藥時宜選用具有協同或相加抗菌作用的藥物聯合，　　如青黴素類、頭孢菌素類等其他β-內醯胺類與氨基糖苷類聯合，　　兩性黴素B與氟胞嘧啶聯合。聯合用藥通常採用2種藥物聯合，3種及3種以上藥物聯合僅適用於個別情況，如結核病的治療。此外，必須注意聯合用藥後的藥品不良反應將會增多。　　（二）抗菌藥物預防性應用的基本原則　　 1.內科及兒科預防用藥　　可能有效的預防：預防1種或2種特定病原菌入侵體內引起的感染、一段時間內發生的感染、原發疾病可以治癒或緩解者（傷口、骨折）的感染（都是有限制條件的預防。） 　　目的在於：防止任何細菌入侵、長期預防用藥、原發疾病不能治癒或緩解者（如免疫缺陷者），則往往無效。　　預防用藥應盡量不用或少用。對免疫缺陷患者，宜嚴密觀察其病情，一旦出現感染徵兆時，在送檢有關標本做培養的同時，首先給予經驗治療：　　通常不宜常規預防性應用抗菌藥物的情況：普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病，昏迷、休克、中毒、心力衰竭（與感染無必然聯繫）、腫瘤、應用糖皮質激素（抗免疫）等。　　2.外科圍術期預防用藥　　（1）外科手術預防用藥目的 預防手術後切口感染，以及清潔-污染或污染手術後手術部位感染及術後可能發生的全身性感染。（預防術後感染）　　（2）外科手術預防用藥基本原則 根據手術野有無污染或污染可能，決定是否預防用抗菌藥物。　　①清潔手術（Ⅰ類切口） 手術野為人體無菌部位，局部無炎症、無損傷，也不涉及呼吸道、消化道、泌尿生殖道等人體與外界相通的器官。手術野無污染，通常不需預防用藥。　　②清潔-污染手術（Ⅱ類切口） 上、下呼吸道，上、下消化道，泌尿生殖道手術，或經以上器官的手術，如經口咽部大手術、經陰道子宮切除術、經直腸前列腺手術，以及開放性骨折或創傷手術。由於手術部位存在大量人體寄殖菌群，手術時可能污染手術野引致感染。故此類手術需預防用藥。　　③污染手術（Ⅲ類切口） 由予胃腸道、尿道、膽道體液大量溢出或開放性創傷未經擴創等已造成手術野嚴重污染的手術。此類手術需預防用藥。　　術前已存在細菌性感染的手術，如腹腔臟器穿孔腹膜炎、膿腫切除術、氣性壞疽截肢術等，屬抗菌藥物治療性應用，不屬預防應用範疇。普外科清潔切口手術預防用藥選擇見表6-1。　　表6-1：頭孢唑林（1）、頭孢拉定（1）、頭孢呋辛（2）、頭孢曲松（3）　　　　（2）外科預防用抗菌藥物的選擇（據可能感染的微生物種類選葯）　　抗菌藥物的選擇視預防目的而定。為預防術後切口感染，應針對金葡菌選用藥物。預防手術部位感染或全身性感染，則需依據手術野已經污染或可能的污染菌種類選用，如結腸或直腸手術前應選用對大腸埃希菌和脆弱擬桿菌有效的抗菌藥物。選用的抗菌藥物必須是療效肯定、安全、使用方便及價格相對較低的品種。　　（3）給葯時間 嚴格把握預防用藥時機。　　接受清潔手術者：　　應於切開皮膚（黏膜）前30min或麻醉誘導時開始給葯　　萬古黴素、去甲萬古黴素或克林黴素應在術前2h給葯，在麻醉誘導開始前給葯完畢，以保證在發生細菌污染之前血清及組織中的藥物已達到有效濃度。　　（4）給藥方法 預防用藥應靜脈滴注，溶劑體積不超過100ml，一般應30min給葯完畢，以保證有效濃度。　　對萬古黴素、去甲萬古黴素或克林黴素可放寬2h。　　如手術時間超過3h，或失血量大於1500ml，可術中給予第2劑，必要時還可用第三次。抗菌藥物的有效覆蓋時間應包括整個手術過程和手術結束後4h，總的預防用藥時間不超過24h，個別情況可延長至48h。手術時間較短（<2h）的清潔手術，術前用藥一次即可。　　接受清潔-污染手術者的手術時預防用藥時間亦為24h，必要時延長至48h。　　污染手術可依據患者情況酌量延長。　　對手術前已感染者，抗菌藥物使用時間應按治療性應用而定。　　（5）過敏者的替代給葯 對青黴素和頭孢菌素過敏者，針對革蘭陽性球菌可選克林黴素，針對桿菌可用氨曲南，或兩者聯合使用。　　（三）特殊病理、生理狀況患者應用的基本原則　　1.腎功能減退患者抗菌藥物的應用（考慮藥物對腎臟的負擔） 　　【許多抗菌藥物主要經腎臟排出，而某些抗菌藥物具有腎毒性，因此應盡量避免使用，確有應用指征時，必須調整給藥方案；根據感染的嚴重程度、病原菌種類及葯敏試驗結果等選用無腎毒性或腎毒性低的抗菌藥物；根據患者腎功能減退程度以及抗菌藥物在人體內排出途徑調整給藥劑量及方法。】看看，理解意思即可。　　根據抗菌藥物體內過程特點及其腎毒性，腎功能減退時抗菌藥物的選用有以下幾種情況　　（1）主要由肝膽系統排泄或由肝臟代謝，或經腎臟和肝膽系統同時排出的抗菌藥物用於腎功能減退者，維持原治療量或劑量略減。（不從腎臟排泄）　　（2）主要經腎臟排泄，藥物本身並無腎毒性，或僅有輕度腎毒性的抗菌藥物，腎功能減退者可應用，但劑量需適當調整。　　（3）有腎毒性抗菌藥物：　　A：避免用於腎功能減退者，　　B: 必須用時：需進行TDM（治療藥物監測），或按照腎功能減退程度（以內生肌酐清除率/血肌酐為準）減量給葯，療程中需嚴密監測患者腎功能。　　（表6-2）：腎功能減退時抗感染藥物應用：注意記憶避免使用的藥物：氨基苷類、（去甲）萬古黴素類（去甲、替考拉寧）、抗真菌葯（氟胞嘧啶、伊曲康唑靜脈注射）　　　　2.肝功能減退患者抗菌藥物的應用 ：主要考慮藥物代謝對肝臟的影響 　　肝功能減退時抗菌藥物的選用及劑量調整需要考慮肝功能減退對該類藥物體內過程的影響程度以及肝功能減退時該類藥物及其代謝物發生毒性反應的可能性。由於藥物在肝臟代謝過程複雜，不少藥物的體內代謝過程尚未完全闡明，根據現有資料，肝功能減退時抗菌藥物的應用有以下幾種情況（表6-3）：重點關注避免使用的藥物：　　　　注意區分：　　肝功能減退：　　A：大環內酯類（不包括酯化物：依託紅霉素（即無味紅霉素）和紅霉素琥珀酸乙酯（即琥乙紅霉素））：常/減量使用，嚴密監測肝功能　　B：酯化物：避免使用。　　異煙肼：活動性肝病時避免使用。　　（1）主要由肝臟清除的藥物，肝功能減退時清除明顯減少，但並無明顯毒性反應發生，肝病時仍可正常應用，但需謹慎，必要時減量給葯，治療過程中需嚴密監測肝功能。紅霉素等大環內酯類（不包括酯化物）、林可黴素、克林黴素屬此類。　　（2）藥物主要經肝臟或有相當量經肝臟清除或代謝，肝功能減退時清除減少，並可導致毒性反應的發生，肝功能減退患者應避免使用此類藥物，氯黴素、利福平、紅霉素酯化物等屬此類。　　（3）藥物經肝、腎兩途徑清除，肝功能減退者藥物清除減少，血葯濃度升高，同時有腎功能減退的患者血葯濃度升高尤為明顯，但藥物本身的毒性不大，可謹慎使用。嚴重肝病患者，尤其肝、腎功能同時減退謹慎使用青黴素類、頭孢菌素類。　　（4）藥物主要由腎排泄，肝功能減退者不需調整劑量。氨基糖苷類抗生素屬此類。　　3.老年患者抗菌藥物的應用 由於老年人組織器官呈退行性病變，免疫功能減退，一旦罹患感染，在應用抗菌藥物時需注意。 　　（1）按一般常規用量使用主要經腎排出的抗菌藥物時，由於藥物自腎排出減少，導致在體內蓄積，血葯濃度增高，易有不良反應發生。因此，老年患者尤其是高齡患者接受主要自腎排出的抗菌藥物時，應按腎功能減退情況減量給葯，可給正常治療量的1／2～2／3。青黴素類、頭孢菌素類和其他β-內醯胺類的大多數品種即屬此類情況。　　（2）老年患者宜選用毒性低並具殺菌作用的抗菌藥物，青黴素類、頭孢菌素類等β-內醯胺類為常用藥，毒性大的氨基糖苷類、萬古黴素、去甲萬古黴素等應儘可能避免應用，有明確應用指征時在嚴密觀察下慎重使用，同時應進行TDM，據此調整劑量，使給藥方案個體化，以達到用藥安全、有效的目的。　　4.新生兒患者抗菌藥物的應用　　新生兒期一些重要器官尚未完全發育成熟，在此期間其生長發育隨日齡增加而迅速變化，因此新生兒感染使用抗菌藥物時需注意。　　（1）新生兒期肝、腎均未發育成熟，肝酶的分泌不足或缺乏，腎清除功能較差，因此，新生兒感染時應避免應用毒性大的抗菌藥物，包括主要經腎排泄的氨基糖苷類、萬古黴素、去甲萬古黴素及主要經肝代謝的氯黴素。確有應用指征時，必須進行TDM，據此調整給藥方案，個體化給葯，以確保治療安全有效。不能進行TDM者，不可選用上述藥物。　　（2）新生兒期禁用可能發生嚴重不良反應的抗菌藥物（表6-4）　　可影響新生兒生長發育的四環素類、氟喹諾酮類禁用，可導致腦性核黃疸及溶血性貧血的磺胺葯和硝基呋喃類避免應用。　　（3）新生兒期由於腎功能尚不完善，主要經腎排出的青黴素類、頭孢菌素類等、β-內醯胺類藥物需減量應用，以防止藥物在體內蓄積導致嚴重中樞神經系統毒性反應的發生。　　（4）抗菌藥物在新生兒的葯動學隨日齡增長而變化，因此使用抗菌藥物時應按日齡調整給藥方案。 　　　　5.兒童患者抗菌藥物的應用 兒童患者在應用抗菌藥物時應注意以下幾點。　　（1）氨基糖苷類有明顯耳、腎毒性，兒童患者應盡量避免應用。臨床有明確應用指征且又無其他毒性低的抗菌藥物可供選用時，方可選用，並在治療過程中嚴密觀察不良反應。有條件者應進行TDM，根據其結果個體化給葯。　　（2）萬古黴素和去甲萬古黴素（同氨基苷類）也有一定腎、耳毒性，兒童患者僅在有明確指征時方可選用。在治療過程中應嚴密觀察不良反應，並應進行TDM，個體化給葯。　　（3）四環素類可致牙齒黃染及牙釉質發育不良。不可用於8歲以下兒童。　　（4）氟喹諾酮類 由於對骨骼發育可能產生不良影響，避免用於18歲以下兒童。　　6.妊娠期和哺乳期患者抗菌藥物的應用　　（1）妊娠期患者抗菌藥物的應用 妊娠期抗菌藥物的應用需考慮藥物對母體和胎兒兩方面的影響。　　①對胎兒有致畸或明顯毒性作用的，如四環素類、氟喹諾酮類等，妊娠期避免應用；　　②對母體和胎兒均有毒性作用的，如氨基糖苷類、萬古黴素、去甲萬古黴素等，妊娠期避免應用；確有應用指征時，須在TDM下使用，以保證用藥安全有效；　　③藥物毒性低，對胎兒及母體均無明顯影響，也無致畸作用者，妊娠期感染時可選用，如青黴素類、頭孢菌素類等β-內醯胺類和磷黴素等。　　（2）哺乳期患者抗菌藥物的應用哺乳期患者接受抗菌藥物後，藥物可自乳汁分泌，通常母乳中藥物含量不高，不超過哺乳期患者每日用藥量的1%；少數藥物乳汁中分泌量較高，如氟喹諾酮類、四環素類、大環內酯類、氯黴素、磺胺甲嚼唑、甲氧苄啶、甲硝唑等。　　青黴素類、頭孢菌素類等β-內醯胺類和氨基糖苷類等在乳汁中含量低。然而無論乳汁中藥物濃度如何，均存在對乳兒潛在的影響，並可能出現不良反應，如氨基糖苷類抗生素可導致乳兒聽力減退，氯黴素可致乳兒骨髓抑制，磺胺甲嚼唑等可致核黃疽、溶血性貧血，四環素類可致乳齒黃染，青黴素類可致過敏反應等。因此哺乳期患者應避免選用氨基糖苷類、氟喹諾酮類、四環素類、氯黴素、磺胺葯等。哺乳期患者應用任何抗菌藥物時，均宜暫停哺乳。　　（3）妊娠期患者接受氨基糖苷類、萬古黴素、去甲萬古黴素、氯黴素、磺胺葯、氟胞嘧啶時必須進行TDM，據以調整給藥方案。　　小結：孕期、哺乳期、兒童、老年人：四環素類、氟喹諾酮類、氨基糖苷類、萬古黴素、去甲萬古黴素、氯黴素、磺胺葯、避免應用。　　（三）抗菌藥物治療監護點 　　 1.對症選擇抗菌藥物　　（1）首先要掌握不同抗菌藥物的抗菌譜，所選藥物的抗菌譜務必使其與所感染的微生物相對應。例如青黴素的抗茵譜，主要包括一些球菌和革蘭陽性桿菌。鏈球菌是引起上呼吸道感染的重要病原菌，它對青黴素保持敏感，臨床應用首選青黴素。不能用青黴素的宜選擇紅霉素或第一代頭孢菌素而不宜用慶大黴素，因鏈球菌對氨基糖苷類抗菌藥物常不敏感，因而無效。頭孢菌素為廣譜抗菌藥物，但一、二、三代頭孢菌素的抗菌作用各有特點。對金黃色葡萄球菌，一代頭孢菌素作用最強；二代頭孢菌素次之；三代頭孢菌素較弱。但對陰性桿菌的作用則三代頭孢菌素明：顯超過二代與一代頭孢菌素。　　金黃色葡萄球菌感染首選青黴素或一代頭孢（頭孢拉定或頭孢唑林）或紅霉素（用於對青黴素過敏或耐葯金葡菌引起的感染）。　　（2）根據致病菌的敏感度選擇抗菌藥物。致病菌對抗菌藥物的敏感度不是固定不變的，各種致病菌對不同抗菌葯的敏感性不同，相同菌種不同菌株對同一種抗菌藥物的敏感性也有差異，加之抗菌藥物的廣泛使用，使細菌耐藥性逐年有所增加，因此藉助正確的葯敏結果，正確選葯，增加感染治療成功率。　　（3）根據感染疾病的規律及其嚴重程度選擇抗菌藥物。如治療急性細菌性咽炎及扁桃體炎，青黴素為首選，青黴素過敏患者可口服紅霉素等大環內酯類，療程10d。其他可選葯有口服第一代或第二代頭孢菌素，療程10d，但不能用於有青黴素過敏性休克史的患者。此外，磺胺類葯不易清除咽部細菌，A組溶血性鏈球菌對四環素類耐葯者多見，這兩類藥物均不宜選用。治療社區獲得性肺炎的經驗治療選葯原則見表6-5，明確病原體後，對經驗治療效果不滿意者，可按葯敏試驗結果調整用藥。【治療重症感染（如敗血症、感染性心內膜炎等）和抗菌藥物不易達到的部位的感染（如中樞神經系統感染等），抗菌藥物劑量宜較大（治療劑量範圍高限）；而治療單純性下尿路感染時，由於多數藥物尿葯濃度遠高於血葯濃度，則可應用較小劑量（治療劑量範圍低限）。（與前重複）】醯脲類青黴素（羧苄西林、替卡西林、磺苄西林、哌拉西林、呋苄西林及阿洛西林和美洛西林，口服無效。）不僅具有強大抗鏈球菌與銅綠假單胞菌的作用，還具有血與組織濃度較高、膜穿透力較強等臨床藥理特點，因此醯脲類青黴素對鏈球菌屬、銅綠假單胞菌引起的肺部感染、腎盂腎炎、亞急性細菌性心內膜炎等有較好的療效。　　（4）根據各種藥物的吸收、分布、代謝和排泄等特點選擇抗菌藥物。　　　　2.合理聯合應用抗菌藥物 臨床無明確指征不宜聯合應用抗菌藥物，不合理的聯用不僅不能增加療效，反而降低療效、增加不良反應和細菌產生耐藥性的機會。因此要嚴格控制聯合用藥。以下5種情況可作為聯合應用抗菌藥物的參考指征：　　①混合感染；　　②嚴重感染；　　③感染部位為一般抗菌藥物不易透入者；　　④抑制水解酶的菌種感染；　　⑤為防止耐葯菌株的發生而需要長期使用抗菌藥物者，而該類細菌極易產生抗藥性，如結核分枝桿菌。常見病原菌的聯合用藥在病原菌及葯敏情況不明時；可根據臨床所見判斷可能的病原菌，並憑經驗選用抗菌藥物進行治療，待葯敏試驗有結果後，再根據葯敏試驗選用抗菌藥物。　　3.重視抗菌藥物的相互作用與配伍禁忌　　（1）抗菌藥物的配伍在某些情況下，具有藥效學中的相互作用。如青黴素與慶大黴素聯用時，如在體外混合，青黴素的β-內醯胺環可使慶大黴素部分失活而降低療效。因此凡是　　A:氨基糖苷類與β-內醯胺類聯用時，都應分別溶解分瓶輸注。（但二者聯合應用屬於協同作用）青黴素類遇濕後會加速分解，在溶液中不穩定，時間越長則分解越多，使藥效降低甚至消失。所以青黴素類應用前溶解配製，以保證療效和減少不良反應的發生。　　B:頭孢菌素類與青黴素類相同，在溶液中穩定性較差且易受pH值的影響，其在酸性或鹼性溶液中會加速分解。應嚴禁與酸性藥物（如維生素C、氨基酸等）或鹼性藥物（如氨茶鹼、碳酸氫鈉等）配伍（是指同甁配伍）。　　C:青黴素類與頭孢菌素類最好採用注射用水或0.9%氯化鈉注射液作溶劑，若溶在葡萄糖注射液中，往往使主葯分解增快而導致療效降低。　　D:頭孢曲松鈉與鈣離子配伍存在禁忌，不能合用環丙沙星同瓶使用。原因如下：　　它不能與含鈣注射液混合在一起供靜脈注射或靜脈滴注，是因為頭孢曲松鈉的結構中具有羧酸鈉和醯胺鈉部分等陰離二產基團，極易與陽離子鈣形成不溶性沉澱。含有「沉澱或微粒」的藥液是絕對不能作靜脈注射或靜脈滴注的，中國藥典對此有著極為嚴格的要求，因微粒可阻塞毛細血管和在組織中沉積並形成肉芽腫，如發生在心、腦、腎、肺等重要器官則可致死。頭孢曲松鈉與環丙沙星注射液混合後會出現混濁，因此在臨床輸液中，兩種藥物不能合用。　　（2）某些抗菌藥物的聯用，除協同作用外毒性也增加。　　兩種以上氨基糖苷類聯合應用常導致耳毒性和腎毒性增強，神經-肌肉阻滯。　　氨基糖苷類與克林黴素聯合用藥，也可引起神經-肌肉阻斷作用。　　氨基糖苷類與頭孢菌素聯用可致腎毒性增強；其與強效利尿劑聯用，可使耳毒性增強。　　4.確定最佳給藥方案 掌握影響抗菌藥物療效的各種因素。成功的抗菌藥物治療，不僅取決於對抗菌譜的了解，而且還取決於抗菌藥物在感染部位應該能夠達到的抑菌或殺菌濃度。為此必須了解抗菌藥物的葯動學特點和規律，從而建立最佳給藥方案，掌握影響抗菌藥物療效的各種因素。如果劑量太小，給葯時間間隔過長，療程太短，給葯途徑不當，均可造成抗菌藥物治療的失敗。為了確保抗菌藥物的療效，不僅應該給予足夠的藥物總量，而且要掌握適當的給葯時間間隔和選用適當的給葯途徑。例如中效磺胺，應依照其血漿半衰期一日給葯2次，過少不能維持其作用。如膽囊炎患者採用氨苄西林口服，雖可吸收，但在囊壁和膽汁中濃度很低，改為靜注其濃度可隨用量增加而增高。腦膜炎患者須用易透過血腦屏障的藥物以使其在腦組織中達到有效的藥物濃度。抗菌藥物治療中要盡量排除各種治療障礙（如膿腫引流不暢、泌尿道或呼吸道阻塞等），還要注意患者的生理、病理、免疫等狀態。如大多數抗菌藥物主要由腎臟排泄，當腎功能不良時易發生蓄積中毒，應注意調整劑量和給葯間隔時間。必要時進行TDM0某些抗菌藥物在肝臟中代謝滅活，有肝功能不良時應適當調整劑量或避免使用。新生兒、老年人、妊娠期婦女由於其自身機體特點，在使用抗菌藥物時也應適當地調整劑量或避免使用。關於抗菌藥物的給葯時間和給葯次數，許多專家提出有別於傳統的方式方法，如青黴素血漿半衰期為0.65-0.7h，用藥後3-4h約90%已排泄，6h血葯濃度已低於MIC，因此，青黴素給葯時問應將一日 1次注射改為3-4次給予。傳統的給葯法大部分時間血葯濃度低於MIC，增加了細菌產生耐葯的可能性。選擇適當的給葯時機，如手術預防用藥應在圍手術期而不是術後。病原菌產生耐藥性使藥物失效一直是抗菌治療中的大問題。有目的地選擇抗菌葯，避免頻繁更換或中斷，使血葯濃度保證達到MIC水平及減少外用等，都是避免耐葯菌產生的重要方法。　　另外，使用抗菌藥物期間，要注意不良反應的發生情況。如有可疑現象，應即去醫院診治，及時採取措施，或減量、停葯。 　　5.重視抗菌葯靜脈滴注的速度和濃度　　（1）β-內醯胺類抗菌藥物 β-內醯胺類抗菌藥物具有安全性好，不良反應小等優點，為了提高療效，以充分發揮其繁殖期殺菌劑的優勢，可高濃度快速輸入，同時還可減少藥物的降解。如青黴素類抗生素採用靜脈滴注給葯時，與氨基糖苷類抗生素相反，宜將1次劑量的藥物溶予100ml輸液中，於0.5-1h內滴完。對重症感染患者常使用青黴素鈉鹽，成人每日240萬-2000萬U，兒童每日20萬-40萬U／kg，分4～6次加至輸液中作間隙快速滴注。但亞胺培南／西司他丁對中樞神經系統中的γ-GABA的親和力大於其他β-內醯胺類，對於已有中樞神經系統疾病的和（或）腎功能損害者，易發生藥物蓄積中毒。因此，亞胺培南／西司他丁每次靜滴時間以1-2h為宜。　　（2）治療安全範圍窄、葯動學個體差異大，易引起毒性反應的抗菌藥物 有些抗菌藥物治療安全範圍窄，葯動學的個體差異很大，引起毒性反應對人體有很大傷害，甚至引起死亡，是治療藥物監測的主要對象，滴速過快會使穩態血葯濃度超過治療範圍，造成病人藥物毒性反應，滴速過慢則達不到有效血葯濃度。如林可黴素靜滴時應嚴格掌握滴速，尤其是心內膜炎患者，滴速過快可致心跳驟停和低血壓，因此靜滴時間不得<1 h，不可直接靜注。克林黴素靜滴濃度不可超過6g／L，緩慢滴注，滴速通常不大於20mg／min。氨基糖苷抗生素對腎臟和聽力及前庭功能的毒性反應較大，持續高濃度引起的耳毒性反應可致永久性耳聾，嬰幼兒可致終身聾啞，後果嚴重。　　（3）易刺激血管引起靜脈炎等不良反應的藥物 此類藥物有紅霉素、磷黴素、萬古黴素、兩性黴素B等。紅霉素即使以常規濃度和20-30滴/分鐘的速度緩慢靜滴，胃腸道反應也較常見，若滴速過快，可加重其胃腸道的反應。氟喹諾酮類藥物滴速快時會有不同程度的噁心、嘔吐，胃腸不適，顏面潮紅等反應，故靜滴時間不能少於1h。兩性黴素B應避光緩慢靜滴6h以上，滴注過快時有引起心室顫動或心跳驟停的可能。　　（4）緩釋製劑 抗菌藥物製成控、緩釋製劑可減少服藥次數和用藥劑量，有利於降低藥物的毒副作用，可延長有效濃度維持時間，以便更好地發揮抗菌作用。目前上市的抗菌藥品種和製劑類型逐漸增多，發展成各具特點又相互結合的3種類型，即定時、定速、定位釋葯。現在已上市和正在研究的大多數控、緩釋製劑屬於定速釋放型，常用的技術有膜控釋和骨架控釋。定位釋放技術的目的是增加局部吸收和治療作用，研究較多的是胃內滯留型給葯和結腸定位釋葯。定時釋放可根據生物的時間節律特點釋葯，一般通過調節聚合物材料的溶蝕速度而實現在預定時間內釋葯。緩釋製劑與普通製劑有其明顯的葯代動力學特徵，臨床應一般用特殊的適用範圍，要特別注意適應證的選擇。普通製劑的適應證並不完全適用於緩釋製劑，緩釋製劑的適應證要根據其自身的葯代動力學行為和藥效學研究結果來分析。一般而言，緩釋製劑的適應證比較窄，作用比較局限。　　小結：　　紅霉素：20-30滴/分鐘的速度 氟喹諾酮類藥物：靜滴時間不能少於1h　　兩性黴素B：應避光緩慢靜滴6h以上　　亞胺培南／西司他丁：每次靜滴時間以1-2h為宜。　　β-內醯胺類：100ml輸液中，於0.5-1h內滴完　　克林黴素：靜滴濃度不可超過6g／L，緩慢滴注，滴速通常不大於20mg／min。　　二、腎上腺糖皮質激素的治療監護　　（一）用藥原則　　1.因人（病）而異 應根據患者身體和疾病情況，並充分考慮腎上腺皮質分泌的晝夜節律性，確定適宜的給藥方法和療程，充分發揮藥物療效，盡量減少不良反應。糖皮質激素的療程和用法可分為以下幾種。　　（1）大劑量衝擊療法 用於嚴重中毒性感染及各種休克。氫化可的松首次劑量可靜滴200～300mg，一日量可達300～500mg以上，療程不超過3～5d。目前臨床多用甲潑尼龍。　　（2）一般劑量長期療法 用於結締組織病、腎病綜合征、頑固性支氣管哮喘、中心性視網膜炎、各種惡性淋巴瘤、淋巴細胞性白血病等。一般開始時用潑尼鬆口服10～20mg或相應劑量的其他皮質激素製劑，一日3次，產生臨床療效後，逐漸減量至最小維持量，持續數月。　　（3）小劑量替代療法 用於垂體前葉功能減退、阿狄森病及腎上腺皮質次全切術後。一般維持量，可的松每日12.5-25mg，或氫化可的松每日10-20mg。　　（4）隔日療法 皮質激素的分泌具有晝夜節律性，每日上午7-10時為分泌高潮，約450nmol／L，隨後逐漸下降，下午4時約110 nmol／L，午夜12時為低潮，這是由ACTH晝夜節律所引起的。臨床用藥可隨這種節律進行，即長期療法中對某些慢性病採用隔日一次給葯法，將一日或兩日的總藥量在隔日早晨一次給予，此時正值激素正常分泌高峰，對腎上腺皮質功能的抑制較小。實踐證明，外源性皮質激素類藥物對垂體-腎上腺皮質軸的抑制性影響，在早晨最小，午夜抑制最大，隔日給葯以用潑尼松、潑尼松龍等中效製劑較好。　　（5）注意選擇給葯途徑 糖皮質激素口服吸收的速度與其脂溶性成正比，而注射給葯的吸收速度則與其水溶性的程度成正比。它們的磷酸鈉鹽及琥珀醯鈉鹽為水溶性製劑，可用於靜脈注射或作為：迅速吸收的肌內注射劑。混懸劑吸收緩慢，關節腔內注射可維持約l周。長期大面積皮膚給葯，可吸收產生全身作用和不良反應。　　2.妊娠期婦女用藥 糖皮質激素可透過胎盤屏障。人類使用藥理劑量的糖皮質激素可增加胎盤功能不全、新生兒體重減少或死胎的發生率。尚未證明對人類有致畸作用。妊娠時曾接受一定劑量的糖皮質激素者，所產的嬰兒需注意觀察是否出現腎上腺皮質功能減退的表現。對早產兒，為避免呼吸窘迫綜合征，而在分娩前給母親使用地塞米松，以誘導早產兒肺表面活化蛋白的形成，由於僅短期應用，對幼兒的生長和發育未見有不良影響。　　3.哺乳期婦女用藥 生理劑量或低藥理劑量（每日可的松25mg或潑尼松5mg，或更少）對嬰兒一般無不良影響。但是，如乳母接受大劑量的糖皮質激素，則不應哺乳，由於糖皮質激素可由乳汁中排泄，對嬰兒造成不良影響，如生長受抑制、腎上腺皮質功能受抑制等。　　4.小兒用藥　小兒長期使用腎上腺糖皮質激素，需十分慎重，因激素可抑制患兒的生長和發育，如確有必要長期使用，應採用短效（如可的松）或中效製劑（如潑尼松），避免使用長效製劑（如地塞米松）。口服中效製劑隔日療法可減輕對生長的抑制作用。兒童患者長程使用糖皮質激素必須密切觀察，患兒發生骨質疏鬆症、股骨頭缺血性壞死、青光眼、白內障的危險性都增加。　　5.老年人用藥 老年患者應用糖皮質激素易發生高血壓。老年患者尤其是更年期後的女性應用糖皮質激素易發生骨質疏鬆。此外，老年人對α受體阻斷劑、β受體阻斷劑比較敏感，對藥品所致的降壓作用敏感，並可使老年人發生體溫過低的現象。　　6.肝功能障礙者 用藥糖皮質激素在體內的分布，以肝中最多，血漿次之，腦脊液、胸水、腹水再次之，腎和脾中分布少。可的松和潑尼松需在肝內分別轉化成氫化可的松和氫化潑尼松才有生物活性。而肝功能不全者，藥物在肝臟的轉化會出現障礙。因此，嚴重肝功能不全者，不宜服用潑尼松治療，而宜選用不需肝臟代謝能直接發揮藥物作用的潑尼松龍。　　（二）腎上腺糖皮質激素治療監護點　　1.要有明確的指征和治療目的 須考慮患者年齡、性別、病情以及有無併發症的情況，做到能不用就不用，能少用就少用，能短期使用就不長期使用。　　2.應根據病情和患者的具體情況確定劑量和療程 一般應以小劑量來控制或緩解其主要癥狀，當收到臨床治療效果時，就逐漸減量至停用。切不可大量長期應用，也不可驟然停葯，以防腎上腺危象的發生。　　3.感染時應用糖皮質激素應權衡利弊（抗免疫作用） 一方面，非生理性糖皮質激素對抗感染不利。生理劑量的腎上腺皮質激素可提高腎上腺皮質功能減退症患者對感染的抵抗力。非腎上腺皮質功能減退患者接受藥理劑量糖皮質激素後易發生感染，這是由於患者原有的疾病往往已削弱了細胞免疫及（或）體液免疫功能，長療程超生理劑量使用糖皮質激素使患者的炎症反應、細胞免疫、體液免疫功能減弱，由皮膚、黏膜等部位侵入的病原菌不能得到控制。在激素作用下，原來已被控制的感染可活動起來，最常見者為結核感染複發。但另一方面，在某些感染時應用激素可減輕組織的破壞、減少滲出、減輕感染中毒癥狀，但必須同時用有效的抗菌藥物治療，密切觀察病情變化，在短期用藥後，即應迅速減量、停葯。　　4.規避禁忌證和慎用患者　　（1）規避禁忌證，對糖皮質激素過敏者、嚴重的精神病（既往和現在）、癲癇、活動性消化性潰瘍病、新近胃腸吻合術後、骨折、創傷修復期、角膜潰瘍、高血壓、糖尿病、低血鉀、嚴重的骨質疏鬆症、腎上腺皮質功能亢進症、股骨頭壞死和未能用抗菌藥物控制的病毒、細菌、真菌感染者禁用。　　（2）下列患者慎用：心臟病或急性心力衰竭、憩室炎、情緒不穩定和有精神病傾向、青光眼、白內障、肝功能損害、眼單純性皰疹：高脂血症、甲狀腺功能減退症（此時糖皮質激素作用增強）、重症肌無力、胃炎或食管炎、腎功能損害或結石、骨質疏鬆症、結核病等。　　5.堅持隨訪檢查　長期應用糖皮質激素者，應定期檢查以下項目：①血糖、尿糖或糖耐量試驗，尤其是有糖尿病或糖尿病傾向者；②小兒應定期監測生長和發育情況；③眼科檢查，注意白內障、青光眼或眼部感染的發生；④電解質和大便隱血；⑤高血壓和骨質疏鬆的檢查，老年人尤應注意。 　　三、維生素的治療監護　　（一）濫用危害 　　1.維生素A長期大量服用，會出現疲勞、軟弱、全身不適、發熱、顱內壓增高、夜尿增多、毛髮於枯或脫落、皮膚乾燥瘙癢、食慾缺乏、體重減輕、四肢痛、貧血、眼球突出、劇烈頭痛、噁心、嘔吐等中毒現象。　　2.維生素B₁大量使用，會引起頭痛、眼花、煩躁、心律失常、浮腫和神經衰弱。臨床婦女大量使用維生素B₁可引起出血不止。接受大量維生素B₆，可致新生兒產生維生素B₆依賴綜合征。　　3.雖然維生素C的毒性很小，但長期過量服用仍可產生一些不良反應。大量口服或注射維生素C.（一日量>1g），可引起腹瀉、皮膚紅亮、頭痛、尿頻（一日量600mg以上時），噁心、嘔吐、胃痙攣。　　4.維生素D長期大量使用就會引起低熱、煩躁哭鬧、驚厥、厭食、體重下降、肝臟腫大、腎臟損害，骨骼硬化等病症，比佝僂病的危害更大。　　5.長期服用大量維生素E （一日量400～800mg），可引起視力模糊、乳腺腫大、腹瀉、頭暈、流感樣綜合征、頭痛、噁心、胃痙攣、乏力。長期服用超量（一日量>800mg，可拮抗維生素K作用，延長抗凝作用），對維生素K缺乏患者可引起出血傾向，改變內分泌代謝（甲狀腺、垂體和腎上腺），改變免疫功能，影響性功能，並有出現血栓性靜脈炎或栓塞的危險。　　（二）治療監護點　　1.區分治療性用藥和補充攝入量不足的預防性用藥　　在治療性用藥時，使用維生素的指征應明確。　　（1）預防維生素D缺乏，成年人口服一日0.01-0.02mg（400-800U）；　　維生素D缺乏的治療性用藥，成人口服一日0.0235-0.05mg（1000-2000U）；　　維生素D依賴性佝僂病，成人口服一日0.25-1.5mg（1萬-6萬U），最大量一日12.5 mg（50萬U）。　　用以治療低鈣血症時，需要定期複查血鈣等有關指標，避免同時應用鈣、磷和維生素D製劑。治療維生素D過量，除停用外，應給予低鈣飲食，大量飲水，保持尿液酸性，同時進行對症和支持治療。　　（2）維生素缺乏症 ①攝入不足：如食譜不合理、偏食、長期食慾缺乏、老人吞咽困難等；②吸收障礙：肝膽疾病、胃液分泌不足、胃酸缺乏、腸瘺、胃大部切除術後、胃腸功能減退、慢性腹瀉等；③需要量增加：兒童、妊娠及哺乳期婦女、特殊工種工人、長期患有消耗性疾病的患者；④長期服用廣譜抗生素：可使腸道細菌受抑制而不能合成維生素；⑤烹調方法不當：如淘米過度、煮粥加鹼、油炸食物等；⑥藥物相互作用：如久服液狀石蠟可以引起脂溶性維生素的缺乏；長期服用異煙肼的患者，易發生維生素B₆缺乏；⑦某些疾病所致的缺乏：妊娠及哺乳期婦女、瘧疾患者出現葉酸缺乏；肝腎功能不全者易發生維生素C缺乏；嚴重肝臟疾病時易出現維生素K的合成障礙。另外，維生素還用於某些疾病的輔助治療：如過敏性疾病、心血管疾病和缺鐵性貧血常輔用維生素C，維生素B₁則輔助用於神經、精神疾病的治療。　　2.嚴格掌握劑量和療程急性中毒可發生於大量攝取維生素A（成人超過150萬U，小兒超過7.5萬-30萬U）6h後。患者出現異常激動、頭暈、嗜睡、復視、頭痛、嘔吐、腹瀉、脫皮，嬰兒頭部可發現凸起腫塊，並有躁動、驚厥、嘔吐等顱內壓升高、腦積水、假性腦瘤表現。每日服用25萬-50萬U的維生素A長達數周甚至數年者，也可引起慢性中毒。孕婦服用過量的維生素A，還可導致胎兒畸形。　　3.針對病因積極治療　大多數維生素缺乏是由於某些疾病所引起的，所以應找出原因，從根本上進行治療，而不應單純依賴維生素的補充。　　4.掌握用藥時間　如水溶性維生素B₁、B₂、C等宜餐後服用，因此類維生素會較快地通過胃腸道，如果空腹服用，則很可能在人體組織未充分吸收利用之前就被排出。此外，脂溶性維生素A、D、E等也應在餐後服用，因餐後胃腸道有較充足的油脂，有利於它們的溶解，促使這類維生素更容易吸收。　　5.注意維生素與其他藥物的相互作用 液狀石蠟可減少脂溶性維生素A、D、E、K的吸收並促進它們的排泄。　　維生素B₆口服10～25mg，可迅速消除左旋多巴的治療作用。　　廣譜抗生素會抑制腸道細菌而使維生素K的合成減少。　　有酶促作用的藥物，如苯巴比妥、苯妥英鈉以及阿司匹林等，可促進葉酸的排泄。　　維生素C能破壞維生素B₁₂。　　鐵劑伴服維生素C可以增加鐵離子的吸收量。　　維生素C和B₁不宜與氨茶鹼合用，也不宜與口服避孕藥同服，以免降低藥效。　　四、非甾體抗炎葯的治療監護　　（一）濫用危害　　1.胃腸道損害 非甾體抗炎葯（NSAID）濫用現象較為嚴重，胃腸道損害發生率居高不下。其中吲哚美辛、阿司匹林、甲芬那酸、吡羅昔康等均可引起消化不良、黏膜糜爛、胃及十二指腸潰瘍出血，嚴重者可致穿孔。不能耐受NSAID或大劑量使用NSAID者，年老，有胃腸出血史、潰瘍史，或同時使用糖皮質激素、抗凝血葯，均是造成胃腸道損害的危險因素。　　2.腎損害 表現為急性腎功能不全、間質性腎炎、腎乳頭壞死及水鈉瀦留、高血鉀等，其中腎功能不全的發生率僅次於氨基糖苷類抗生素，占所有能引起腎功能不全藥物的37%。布洛芬、萘普生可致腎病綜合征，酮洛芬可致膜性腎病，吲哚美辛可致腎衰和水腫。引起腎損害的危險因素有：大劑量長期使用NSAID或復方NSAID，年老伴心、腎、肝等併發症，使用利尿劑者。　　3.肝損害 大多數NSAID均可導致肝損害，如長期大劑量使用對乙醯氨基酚可致嚴重肝臟損害，尤以肝壞死多見；特異質患者使用水楊酸類可致肝損害。　　4.心腦血管意外事件 2004年9月選擇性COX-2抑製劑羅非昔布在預防腸息肉惡變的臨床試驗中因觀察到連續服用18個月時出現心腦血管事件（心肌梗死、腦卒中、猝死）明顯高於對照組而撤出市場。塞來昔布目前在臨床上仍繼續使用，但是其心血管事件發生率與服藥療程及劑量呈正相關，長期服用導致心血管事件的風險較不服藥者高。　　5.其他不良 反應多數NSAID可抑制血小板聚集，使出血時間延長。阿司匹林、氨基比林、對氨基水楊酸可致粒細胞減少；阿司匹林、美洛昔康等可引起蕁麻疹、瘙癢、剝脫性皮炎等皮膚損害；多數NSAID可引起頭痛、頭暈、耳鳴、視神經炎等中樞神經系統疾病；布洛芬、舒林酸偶可致無菌性腦膜炎。　　（二）用藥原則　　1.發熱 治療高熱應先採用物理降溫，如冰袋冷敷、酒精擦浴等，物理降溫無效時再考慮選用解熱葯。解熱葯不能替代抗感染、抗休克等治療措施。當遇到發熱而未明確原因時，不能首選使用解熱葯，以免掩蓋癥狀、貽誤診斷。在查明發熱原因並進行治療的同時，再根據下列指徵選用解熱葯。不能見熱就退，先找病因　　（1）發熱39℃以上，危及生命，特別是小兒高熱驚厥。　　（2）發熱雖不高，但伴有明顯的頭痛、肌肉痛、失眠、意識障礙，嚴重影響患者休息及疾病恢復時。　　（3）持續高熱，已引起心肺功能異常，或患者對高熱難以耐受時。　　（4）某些疾病治療中，長期伴有發熱而不能自行減退時，如急性血吸蟲病、絲蟲病、傷寒、布氏桿菌病、結核以及癌症發熱等。　　2.疼痛 對於疼痛癥狀不能首選使用鎮痛葯，而應找出疼痛原因後再採用藥物止痛。解熱鎮痛藥物僅有中等程度的鎮痛作用（解熱鎮痛藥物對鈍痛有效，對銳痛無效），對於頭痛、牙痛、肌肉痛、關節痛、神經痛、月經痛、中等程度的術後疼痛以及腫瘤疼痛的初期效果較好，而對於平滑肌痙攣性疼痛、創傷劇痛、腫瘤晚期劇烈疼痛等無效。　　不能見疼就止，先找病因　　3.炎症 本類葯的抗炎作用適用於治療風濕性、類風濕性疾病，某些葯也用於治療全身性紅斑狼瘡、骨關節炎、強直性脊柱炎及痛風和其他非感染性慢性炎症。　　NSAID雖作為風濕性、類風濕性疾病的首選用藥，但不能影響疾病本身的免疫病理反應而改變病程，因此，常需合用能改變病情的二線葯（如疾病調節性關節炎藥物）。　　糖皮質激素作為治療本類疾病的三線葯，由於易引起多種不良反應，只有當伴有嚴重的血管炎、多臟器損害、持續高熱以及嚴重貧血等指征，或使用NSAID及二線葯無效時，才考慮選用。關節炎的病因各異，治療用藥也不同，首先應明確診斷。　　（三）治療監護點　　1.選擇性COX（環氧化酶）-2抑製劑（如昔布類）與非選擇性的傳統NSAID相比，能明顯減少嚴重胃腸道不良反應，不過在應用這類藥物時應當結合患者的具體情況使用最低的有效劑量，療程不宜過長。有心肌梗死病史或腦卒中病史者禁用。　　2.必須指出的是無論選擇何種NSAID，劑量都應個體化；只有在一種NSAID足量使用1～2周後無效才更改為另一種。　　3.避免兩種或兩種以上NSAID同時服用，因其療效不疊加，而不良反應增多。不過應當注意的是，在服用塞來昔布時不能停服因防治心血管病所需服用的小劑量阿司匹林，但兩者同服會增加胃腸道不良反應。　　4.美國老年病協會（AGS）在其2009年年會上發布了新的老年慢性疼痛藥物治療指南，幾乎禁止使用NSAID治療75歲及以上高齡老年人的慢性疼痛。新指南建議，對於中、重度疼痛或疼痛導致生活質量明顯下降的老年患者，應考慮用阿片類藥物治療。　　5.堅持階梯式增加用藥量直至達到最好療效和階梯式漸次減量。　　6.為減少不良反應，宜餐中服藥。如口服腸胃不能耐受時，可選用另外途徑給葯，如外塗或塞肛，一般選擇栓劑塞肛；胃部不能耐受時，亦可選用腸溶劑型。　　7.禁忌症：長期應用本類藥物的患者應定期檢查肝、腎功能，肝、腎功能不全者應慎用或禁用；阿司匹林、吲哚美辛等易透過胎盤屏障，誘發畸胎，妊娠期婦女禁用；特異體質者可引起皮疹、哮喘等過敏反應，以哮喘最多見，因此，哮喘患者禁用；盡量避免使用或慎用含氨基比林的復方製劑。　　8.發熱需要採用NSAID時，應首選對乙醯氨基酚，並且在患者大量出汗時注意補充水分，預防脫水。　　五、抗凝血葯和抗血小板葯的治療監護　　（一）用藥原則　　抗凝血葯：　　降低血液凝固性以防止血栓的形成，主要用於血栓性疾病的紡治。臨床上常用的抗凝血葯有三類，即維生素K拮抗劑、肝素及低分子肝素、直接凝血酶抑製劑。　　（1）維生素K拮抗劑 主要有華法林鈉（只有體內抗凝作用），作用強且穩定，且價格便宜。其作用與肝素比，應用療便、價格便宜且作用持久。　　（2）肝素和低分子肝素 以起效迅速，在體內外均有抗凝作用，可防止急性血栓形成而成為抗血栓首選葯。低分子肝素主要有依諾肝素、那屈肝素鈣、達肝素鈉。與肝素相比，低分子肝素對延長凝血激酶（APTT）作用弱，血漿半衰期長2倍，對血小板功能、脂質代謝影響小。　　（3）直接凝血酶拮抗劑 包括凝血因子Xa抑製劑磺達肝癸鈉和直接凝血酶抑製劑水蛭素、重組水蛭素和比伐盧定；另外，阿加曲班主要針對凝血因子Ⅱa和Xa因子抑製劑；合成戊糖和口服直接凝血酶抑製劑有希美加群。　　抗血小板葯：　　可抑制血小板聚集，抑制動脈中血栓形成，是防治動脈血栓性疾病的重要治療葯。圍繞激活血小板聚集的主要因素，抗血小板葯按作用機制可分為6個亞類：　　（1）環氧酶抑製劑 主要有阿司匹林。　　（2）二磷酸腺苷受體阻斷劑 噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷。　　（3）血小板膜糖蛋白GPⅡb／Ⅲa受體抑製劑 目前臨床應用的有阿昔單抗、替羅非班、依替巴肽、拉米非班。　　（4）磷酸二酯酶抑製劑 雙嘧達莫、西洛他唑。　　（5）血小板腺苷環化酶刺激劑 主要激活cAMP水平，抑制血小板的聚集，藥物有肌苷、前列環素、依洛前列素和西卡前列素。　　（6）血栓烷合成酶抑製劑 主要有奧扎格雷鈉。　　根據2007年，美國心臟病學學會（ACC）／美國心臟協會（AHA）與歐洲心臟病學學會（ESC）　　同時頒布的非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征（NSTE-ACS）管理治療最新指南，急性冠狀動脈綜合征（ACS）的治療包括三大策略：抗血小板治療、抗凝治療和溶栓治療。　　一旦出現不穩定型心絞痛／非ST段抬高型心肌梗死，需儘快在抗血小板治療的基礎上給予患者抗凝血葯。對於介入方案，應選用伊諾肝素和普通肝素，或比伐盧定和磺達肝癸鈉；對於保守方案，可選擇伊諾肝素、普通肝素或者磺達肝癸鈉；對予選擇保守治療的患者，如果有較高的出血風險，傾向於選擇磺達肝癸鈉。　　阿司匹林作為抗血小板葯的「基石」：　　對所有發生急性缺血性心血管事件者，如心肌梗死、不穩定型心絞痛、缺血性腦卒中、一過性腦缺血發作等，若無禁忌，應儘快給予阿司匹林150-300mg／d口服，1～7d後改為75～150mg／d，長期維持。　　對所有冠心病或缺血性腦卒中者均應長期服用阿司匹林75～150mg／d作為二級預防。　　研究證明：氯吡格雷+阿司匹林＞＞阿司匹林。　　對阿司匹林過敏或不耐受者，氯吡格雷可作為阿司匹林的替代治療，用於心血管病一、二級預防。　　2006年ACC／AHA／ESC房顫指南推薦低危或有抗凝禁忌的房顫患者可口服阿司匹林，存在一項以上中危或一項高危因素的患者應使用華法林。房顫抗凝應該權衡利弊，小劑量開始，注意調整，嚴密監測INR。大多數合併穩定性冠狀動脈的房顫患者，單純華法林抗凝（INR 2.0～3.0）應足以提供滿意的抗血栓治療，預防腦或心肌缺血事件的發生。　　（二）抗凝血葯華法林治療監護點　　1.華法林起效滯後的時間段須聯合應用肝素 華法林服後的抗凝作用出現較慢，對急需抗凝者應同時聯合選用肝素或低分子肝素，一般在全量肝素已出現抗凝作用後，再以華法林進行長期抗凝治療。同時其療效於給葯5～7d後才可穩定。華法林和肝素同時延續肝素最少5-7d直至INR控制在目標範圍內2d以上，才可停用肝素，繼以華法林維持治療。　　2.監護華法林所致的出血和國際標準化比值，出現出血傾向時需要及時救治 應用華法林過量易致出血，尤其當監測國際標準化比值（INR檢測口服抗凝劑的首選指標）>4時出血危險性增加，INR>5時危險性急劇增加。如出現抗凝過度、INR超範圍，高危出血傾向，將華法林減量或停服，監測INR降至目標範圍再從小劑量開始應用。如患者有高危出血傾向，需將INR在24h內降至正常，可口服維生素K₁1-2.5mg。緊急糾正應緩慢靜注維生素K₁5～10mg（>30min，靜注後恢復凝血功能需4h）。當有嚴重出血或INR>20時，可應用維生素K₁ 10mg、新鮮血漿和凝血酶原複合物緩慢靜注。當重新使用華法林時應同時給予肝素，直至患者恢復對華法林敏感性。　　3.規避 可縮短華法林作用時間的聯合用藥許多葯可與華法林發生相互作用，產生拮抗而影響華法林的療效和縮短作用時間，在治療期間應予規避，酌增劑量。包括有：①抗菌藥物（雙氯西林、萘夫西林、灰黃黴素、利福平、甲硝唑、磺胺）。②抗癲癇葯（撲米酮、卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、異戊巴比妥）。③抗腫瘤葯（環磷醯胺、硫唑嘌呤、安魯米特、巰嘌呤）。④催眠葯：水合氯醛、氯氮草、地西泮。⑤糖皮質激素。⑥利尿劑（氯噻酮、螺內酯）。⑦非甾體抗炎葯（阿司匹林、吲哚美辛、保泰松）。⑧抗甲狀腺葯（丙硫氧嘧啶、甲巰咪唑）。⑨抑酸葯（西咪替丁、雷尼替丁）。⑩其他（別嘌醇、莫雷西嗪、奎尼丁、氯貝丁酯、維生素K、雌激素、避孕藥、氟哌利多、維生素C、曲唑酮等）。　　4.基因檢測利於選擇適宜的華法林起始劑量近年的許多研究顯示，某些基因的遺傳變異可能是造成個體問華法林維持劑量差異的主要原因。如CYP2C9和CYP2C19基因變異導致35%～50%的患者對華法林反應存在個體差異，他們需要更低的起始劑量。接受華法林抗凝治療。如果服用過量則可出現致命性出血，但劑量過低則有血栓風險，因此選擇適宜的起始劑量十分重要。2007年8月16日，美國FDA也批准更新華法林藥品說明書，要求在警示信息中標明人的遺傳差異可能影響其對藥物的反應。　　5.穩定攝食含維生素K的蔬菜 華法林作維生素K拮抗劑，在治療期間進食富含維生素K的食物應盡量穩定。富含維生素K來源為綠色蔬菜葉，如大蒜、生薑、洋蔥、海藻、豆腐、菠菜、胡蘿蔔、蛋黃、豬肝、綠茶等，長期服用可導致華法林的併發症。　　6.規避華法林的禁忌證 ①嚴重肝腎功能不全、未控制的高血壓、凝血功能障礙、最近顱內出血、活動性潰瘍、感染性心內膜炎、心包炎或心包積液、過敏和外傷者禁用。②於近日擇期手術和術後3日及行腦、脊柱和眼科手術者禁用。③對維生素K嚴重缺乏者，可及時停葯。④華法林易通過胎盤屏障，可致畸胎，導致流產和死胎率高達16%，妊娠早期服用可致「胎兒華法林綜合征」；妊娠晚期服用可引起母體和胎兒出血、死胎。對先兆流產、妊娠期婦女禁用。　　（三）肝素治療監護點　　1.監護肝素所致的出血，監測活化部分凝血活酶時間 　　出血是應用肝素最常見的不良反應。（出血傾向者慎用）對行手術者，伴有出血性疾病的患者，嚴重的高血壓患者，最近或過去曾有出血史或轉移性癌等患者要慎用肝素。輕度出血時停葯即可，明顯出血者需輸血或應用特異性拮抗藥硫酸魚精蛋白。由於疾病、患者、藥物的生物利用度等原因，肝素的給藥方法、給藥劑量及所產生的療效有很大的差異，因而在應用大、中劑量肝素時，尤其是長期應用時，應檢測全血凝固時間（CT）、凝血酶時間（PT）或活化部分凝血活酶時間（APTT），以監測肝素的效應和控制或調解肝素的用量。一般以延長正常APTT的倍數計，例如在治療活動性血栓形成時，最佳的肝素劑量是使APTT較正常值延長1.5～2.5倍。　　2.注意肝素的禁忌證和規避肝素所致的不良反應　　肝素相對禁忌證是未經治療的血友病和其他出血性疾病、血小板計數<6×10⁹／L的血小板減少症、有血小板減少症病史、消化性潰瘍、新近的腦出血、嚴重高血壓、嚴重肝臟疾病、食管靜脈曲張、大的創傷以及新近做神經外科手術和眼部手術者。　　（1）治療量的肝素不能用於脊柱和硬膜外麻醉的患者。有些人可能發生肝素過敏症。亭扎肝素含有亞硫酸鹽，會使腎衰竭者的病情加重。　　（2）低分子肝素主要經腎臟清除，用於腎衰竭者要慎重。可在應用肝素同時監測APTY0如將低分子肝素用於血栓預防或治療，也可考慮用抗-Xa測定監控。　　（3）肝素一般在給葯後3～10d時，可能出現肝素性血小板減少症，因此需監測血小板計數。處理此不良反應的方法是停葯，多數在停葯4d內可恢復正常。　　（4）長期應用肝素（2萬U／d，6個月以上）可引起骨質疏鬆，因此對已有骨質疏鬆者禁用，特別是用於預防和治療妊娠期間血栓栓塞時，建議和阿司匹林合用。　　3.規避與肝素的配伍禁忌和有相互作用的聯合用藥　　（1）肝素與下列藥物有配伍禁忌：青黴素鉀或青黴素鈉、頭孢噻啶、頭孢噻吩鈉、紅霉素、氰基糖苷類、硫酸多粘菌素8、鹽酸萬古黴素、環丙沙星乳酸液、鹽酸柔紅霉素、阿柔比星、玻璃酸酶、氫化可的松、氯丙嗪、異丙嗪等。　　（2）肝素與口服抗凝葯或抗血小板葯如阿司匹林和雙嘧達莫合用時應謹慎。NSAID會增加肝素的危險性。肝素可抑制腎上腺分泌醛固酮，因此可造成高血鉀，特別是同時使用留鉀葯時，更易出現高血鉀癥狀。　　（3）甲硫咪唑、丙硫氧嘧啶與肝素有協同作用。　　4.特殊患者的肝素監護大量飲酒者應用肝素時更易誘發出血。與不吸煙者相比，吸煙者肝素的半衰期縮短而消除加快。（煙酒對肝素作用：酒重（加重ADR）煙輕（降低療效））肝素在肝內代謝，經腎排出，3～4h血凝恢復正常，肝腎功能低下者及老年人應酌減肝素的用量。　　5.注意肝素的給葯途徑 肝素不能通過胃腸道吸收，皮下、肌內或靜脈給葯均吸收良好，但肌內注射刺激性較大，可引起注射部位血腫，故只能靜脈注射、靜脈滴注或深部皮下注射，最好是連續注射或者皮下注射。通常使用預防劑量作為肝素皮下注射的劑量，皮下注射20-60min起效。　　6.低分子量肝素的監護 與普通肝素相比，低分子肝素具有抗栓作用強，皮下注射易吸收，副作用小等特點。　　（1）低分子量肝素對APTT沒有明顯的作用，治療過程中應監測血漿抗-Xa的活性。　　（2）不同的低分子量肝素在不同的推薦劑量下有不同特點，一定要查看不同產品的使用說明。　　（3）藥物溶解後的溶液須在12h內使用，不可肌內注射。　　（4）對妊娠過程、胎兒和新生兒均無有害作用，但含防腐劑的注射液因含有能夠通過胎盤的苯甲醇，故在妊娠階段不能使用。　　（5）低分子量肝素可能發生蕁麻疹和速髮型超敏反應，遲發性超敏反應多發生於女性，通常是在絕經後、妊娠或產後期，發病機制是激素水平的波動。　　（四）抗血小板葯阿司匹林、噻氯匹定和氯吡格雷治療監護點　　1.監護抗血小板葯導致的出血 抗血小板葯可致胃腸潰瘍和出血，為此，應注意監護： 　　（1）服用期間應定期監測血象和異常出血情況；對腎功能明顯障礙者應定期檢查腎功能。　　（2）掌握適宜劑量，一項納入287項研究的薈萃分析顯示：阿司匹林75mg／d，心血管事件下降比例不足15%，75～150mg／d下降32%，為最大療效，150～325mg／d下降不及25%。　　（3）噻氯匹定與任何血小板聚集抑製劑、溶栓劑及導致低凝血酶原血症或抗血小板葯合用均可加重出血的危險。　　（4）長期服用抗血小板葯前，對有潰瘍病史患者，應檢測和根除幽門螺桿菌。　　（5）推薦個體化用藥方案。心腦血管事件高發時段為上午6-12時，6～11時冠狀動脈血流明顯減少，心肌缺血、血小板聚集增加，為心肌供血不足的高峰。阿司匹林普通製劑於晨起6～8時服用，藥效高，體內排泄和消除慢；而阿司匹林腸溶製劑服後需3～4h才達血葯峰值，如上午服用則不能起到最佳的保護作用。且18-24時是人體新血小板生成的主要時段，阿司匹林腸溶製劑晚餐後30-60min是服用最佳時間。　　2.評價氯吡格雷與阿司匹林合用的優劣 氯吡格雷與阿司匹林合用對血小板的抑制作用增強，但不良反應比單用阿司匹林或氯吡格雷發生率更高。因此，藥師應從下列問題進行監護：①對阿司匹林單葯預防效果良好者無需聯合治療，對阿司匹林有禁忌證或不適宜患者可以氯吡格雷替代，但應監測嚴重出血事件的危險。②如必須聯合治療時，應監測國際標準化比值（INR），控制在2.0-2.5。　　3.監護氯吡格雷+質子泵抑製劑誘發的心臟突發事件為最大限度地減少以阿司匹林、氯吡格雷為代表的抗血小板葯所誘發胃灼熱、胃潰瘍和出血，很多ACS患者或行PCI患者在單獨服用氯吡格雷或與阿司匹林合用時，常規合用奧美拉唑等質子泵抑製劑（PPI）。然而，最新臨床觀察顯示：氯吡格雷與PPI長期合用會增加心臟突發事件及死亡率50%。 FDA於2009年5月要求企業修改說明書，強調應用氯吡格雷時慎用PPI，必要時改用對CYP2C19影響較小的雷貝拉唑、雷尼替丁及胃黏膜保護劑米索前列醇、硫糖鋁；或應用不經CYP代謝的抗血小板葯普拉格雷。　　為此，藥師應注意監護：　　（1）氯吡格雷為一前葯，須經CYP2C19代謝為有活性產物，已知85%氯吡格雷是經脂酶水解代謝為無活產物排出體外，僅15%經CYP2C19代謝為有活性產物，發揮抗血小板作用，說明在較低濃度即可發揮拮抗血小板作用，意即血漿藥物濃度的微小變化（增高或降低）就能影響其療效的強弱。　　（2），奧美拉唑既是CYP2C19的底物，又是CYP2C19強抑製劑，與氯吡格雷同服，可抑制其生物轉換為活性代謝物，就不能拮抗血小板聚集而阻止血栓。同時與主要經CYP2C19代謝的藥物阿米替林、西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氯米帕明、地西泮、氟硝西泮、氟西汀、舍曲林、環磷醯胺、華法林、普萘洛爾、甲苯磺丁脲、伏立康唑、苯妥英鈉、奮乃靜、他莫昔芬等謹慎合用。　　（3）對患者綜合評估收益與風險個體化處理。　　4.監護抗血小板葯的禁忌證　　（1）阿司匹林並非人人皆宜；應慎用於高危人群，包括有用藥史、女性、大於65歲的老年人、有消化道潰瘍或出血病史、合併Hp感染、聯合用藥（抗血小板葯、抗凝血葯、非甾體抗炎葯、糖皮質激素）者。　　（2）抗血小板葯的藥效與血漿濃度無關，其作用時間與血小板存活半衰期（7d）有關，因此，對擇期手術，且無需抗血小板治療者，應於術前l周停用抗血小板葯，否則易致術中出血或術後有穿刺部位出血和血栓形成。　　（3）噻氯匹定對過敏者禁用，血液病和出血時間延長的出血性疾病、白細胞計數減少、血小板和粒細胞缺乏症者慎用，妊娠及哺乳期婦女慎用。氯吡格雷對腎功能不全或有尿結石者忌用，有血液病史禁用，活動性消化性潰瘍患者禁用。