專家述評：兒童重症肌無力危象的識別與治療進展

重症肌無力是一種自身免疫性疾病，機體產生抗體使神經肌肉接頭乙醯膽鹼受體功能下降，導致肌肉疲勞性無力。最常受累的肌肉包括近端四肢、眼肌和延髓支配肌肉，可出現近端對稱性四肢無力、上瞼下垂、復視、球麻痹。重症肌無力危象是重症肌無力的最嚴重類型，是患者死亡的主要原因。

重症肌無力綜合征定義為隨意肌肉無痛及疲勞性的無力，可由多種病因導致，見表1。先天性重症肌無力綜合征是指涉及神經肌肉接頭傳遞過程基因異常的一類疾病，不累及呼吸肌，因而不會出現重症肌無力危象。神經肌肉接頭傳遞障礙還可由多種中毒因素引發，如箭毒、蛇毒、蜱叮咬、肉毒中毒、有機磷及抗膽鹼酯酶藥物過量等。在自身免疫性重症肌無力中，新生兒暫時性重症肌無力是由母親抗體被動轉運所致，為自限性疾病，通常4-6周改善，少數持續數月。 D-青黴胺誘導的重症肌無力其發病機制與乙醯膽鹼受體抗體陽性的重症肌無力患者相似，所不同的是癥狀在停葯後可緩解。針對運動終板突觸前電壓門控通道的抗體導致肌無力綜合征(Lambert Eaton myasthenic syndrome)，少數自身免疫性重症肌無力與該病有關，可有短暫和輕微的球麻痹，但甚少引發呼吸衰竭。累及突觸後膜的自身免疫性重症肌無力，根據所檢出抗體的類型可分為兩類，即乙醯膽鹼受體抗體相關重症肌無力(acetylcholinereceptor-myasthenia gravis，AChR-MG)及酪氨酸激酶抗體相關重症肌無力(MuSK-MG)，臨床及免疫機制存在明顯不同，MuSK-MG多見於青少年女性，主要表現為面癱、球麻痹和呼吸肌無力，肢體無力相對較輕，有舌肌萎縮，免疫發病機制與胸腺無關。抗體陰性者臨床表現與AChR-MG類似。

重症肌無力危象的定義為自身免疫性重症肌無力惡化，使患者需要機械通氣；或重症肌無力患者胸腺切除術後機械通氣時間超過24h。

2流行病學

兒童重症肌無力定義為0-19歲發病患兒，可根據首發癥狀的年齡再細分為青春期前重症肌無力(＜12歲)和青春期後重症肌無力(＞12歲)。據文獻報道，歐洲兒童重症肌無力的發病率為每年1/100萬-5/100萬，少數歐洲以外國家報道本病的發生率在每年3.0/100萬-9.1/100萬。本病臨床表現及流行病學特點存在地域及種族差異。亞洲人群近50%的病例在兒童期出現首發癥狀，年齡高峰在5-10歲，無性別差異，在這組人群中超過70%的病例僅有眼部癥狀，多為良性病程。白種人僅有眼部癥狀的青春期前重症肌無力自然緩解也很常見，達15.0%-34.7%。青春期前重症肌無力的發病無性別差異，青春期後重症肌無力則像其他自身免疫性疾病一樣，女性多見。非洲裔兒童重症肌無力與亞洲人群及白種人迥異，對胸腺切除的反應率及自然緩解率均較低，且任何年齡段均以女性為主。青春期後重症肌無力臨床起病與成人相似，病初多為眼部癥狀，近80%的病例逐漸出現全身肌肉無力的表現。而且青春期後重症肌無力與自身免疫性疾病的關聯更密切，如自身免疫性甲狀腺疾病、皮肌炎、糖尿病或類風濕關節炎。

尚缺乏針對兒童重症肌無力危象的流行病學資料，對重症肌無力整體人群而言，15%-20%的重症肌無力患者合併重症肌無力危象，多數患者(75%)在診斷後的最初2年發生。隨著治療的不斷進步，最近40年重症肌無力危象患者的病死率從75%降至4.5%。

重症肌無力臨床可分為眼肌型、腦幹型及全身型，典型表現為疲勞性肌無力，長時間或重複運動可使肌無力加重，如閱讀或咀嚼，有晨輕暮重和休息後緩解的特點。根據受累肌群不同可出現上瞼下垂、復視、斜視；咀嚼和吞咽困難、構音障礙；對稱性四肢無力，近端尤甚，全身疲乏、呼吸短促。腱反射常減弱但很少消失，瞳孔對光反射完整，感覺及腦功能正常。

重症肌無力危象是重症肌無力的最嚴重類型，因呼吸肌無力或球麻痹引發呼吸功能不全而需呼吸支持，臨床大致可分為呼吸泵衰竭型及上氣道梗阻型，見表2。一部分患者既往已確診本病，在多種因素的觸發下，導致病情急劇惡化。常見誘因包括感染、吸入性肺炎、手術、圍月經期、某些藥物(表3)、免疫抑製劑減量、高溫環境、疼痛、失眠,以及生理、情緒的應激。但仍有30%-40%的病例未發現任何誘因。某些重症肌無力病例則以重症肌無力危象為首發表現，出現呼吸肌無力所致的呼吸功能不全，以及球麻痹所致的發作性青紫及喘鳴。青春期或圍青春期的此類患者多有提示性的臨床癥狀，近90%的全身型病例乙醯膽鹼受體抗體陽性。但對於更小年齡段發病的兒童，因缺乏特異性癥狀，且抗體檢測多為陰性，給臨床診斷帶來諸多困難,此時應詳細詢問病史，仔細查體，做好相關的鑒別診斷，見表4-5。膽鹼能危象與重症肌無力危象最主要的鑒別點在於有過量使用膽鹼酶抑製劑的病史及刺激膽鹼能受體的癥狀及體征，即DUMBELS：D：腹瀉/出汗；U：尿失禁；M：瞳孔縮小；B：心動過緩、支氣管黏液溢/支氣管痙攣；E：嘔吐；L：流涎；S：流淚。

4輔助檢查

常用的輔助檢查有3項，血清抗體檢測、騰喜龍實驗及神經重複電刺激。其中血清抗體檢測特異性最高，其餘兩項僅提示神經肌肉接頭存在病變，需結合臨床綜合判斷。

4.1 抗體檢測 乙醯膽鹼受體(AchR)抗體常見於全身型重症肌無力，眼肌型相對少見，一旦抗體檢測陽性，多可確診本病。但需注意，僅50%兒童重症肌無力可出現AchR抗體，且年齡越小，抗體陽性的比例越低，同時在極少數情況下可出現假陽性，如自身免疫性肝病、系統性紅斑狼瘡、炎症性腦病、肌萎縮脊髓側索硬化症、接受青黴胺治療的類風濕關節炎、胸腺瘤。對AchR抗體檢測陰性的兒童重症肌無力，還可進一步檢測酪氨酸激酶(MuSK)抗體、肌聯蛋白(anti-titin)及蘭尼鹼受體(ryanodine receptor)抗體，目前已有零星的個案報道在兒童重症肌無力中檢測出上述抗體。在成人，前述橫紋肌抗體與胸腺瘤密切相關，但這一聯繫並未在兒童得到證實。抗體水平的檢測對病情觀察及療效判定並無幫助。合併胸腺瘤重症肌無力患者術後可出現抗體滴度下降。

4.2 騰喜龍實驗 本實驗可輔助判定重症肌無力，重症肌無力危象與膽鹼能危象的鑒別。騰喜龍為短效的膽鹼酯酶抑製劑，增加神經肌肉接頭乙醯膽鹼的數量，改善受體阻滯。重症肌無力患者用藥後，上瞼下垂、眼肌癱瘓及四肢無力在30s內得到糾正，1-2min回到基線水平。正常人用藥後肌力並無改變。實驗陰性不能除外重症肌無力。

4.3 神經重複電刺激 將皮膚電極置於肌肉表面，給予3Hz和5Hz低頻電刺激，記錄肌肉複合動作電位，若動作電位的波幅下降10%以上則為陽性，陰性亦不能除外重症肌無力。

4.4 影像學檢查 激素使用前應常規拍X線胸片除外結核可能。亦應常規行胸部CT或MRI檢查，判定有無胸腺增生及胸腺瘤。

5治療

對不同類型的重症肌無力危象患者(AChR-MG，MuSK-MG及抗體陰性的重症肌無力)，治療並無區別。具體措施分一般治療和特異性治療，一般治療包括氣道維護及機械通氣；停用觸發重症肌無力危象的藥物及膽鹼酯酶抑製劑；證實並治療感染；完善監護措施。特異性治療包括血漿置換(plasma exchange，PE )、靜脈丙種球蛋白(intravenous immunogloblin，IVIG)及大劑量激素。

5.1 氣管插管和機械通氣 恰當的氣道管理和呼吸支持是重症肌無力危象患者治療成功的關鍵，而識別即將發生的呼吸衰竭是重要的第一步。AChR-MG患者多先出現肋間肌及輔助呼吸肌無力，最後累及膈肌。MuSK-MG患者則在呼吸衰竭之前多出現球麻痹徵象。臨床氣道及呼吸功能的評價遠比血氣分析更重要。對呼吸頻率超過正常一倍、矛盾呼吸、氣道保護反射缺乏、頸部屈肌無力及明顯CO2瀦留患者，應儘早選擇性氣管插管和機械通氣。選擇性插管時應慎用神經肌肉阻滯劑。若需使用，應首選速效的非去極化藥物，如羅庫溴銨或維庫溴銨。因重症肌無力患者殘留的功能性乙醯膽鹼受體減少，去極化藥物如琥珀醯膽鹼，常規用藥難以達到效果且安全邊際低，延長癱瘓時間。而非去極化藥物僅需常規劑量的一半即可獲得滿意療效，且不延長癱瘓時間。撤機時應重點觀察呼吸肌的力度及氣道保護反射是否達到撤機要求。對年齡較大兒童，頸部屈肌及輔助呼吸肌的力度可作為撤機的輔助判斷指標。撤機模式可選擇PSV或SIMV PSV模式。撤機失敗的最常見原因為咳嗽無力。

無創機械通氣(noninvasive ventilation，NIV)可避免部分重症肌無力危象患者的插管及再插管。雙水平正壓通氣在呼氣及吸氣相均給予一定正壓，增加流速、減少吸氣相的呼吸功，防止呼氣相的氣道塌陷及肺不張。成人資料顯示，約20%的重症肌無力危象患者成功採用NIV進行呼吸支持，預測NIV成功的因素為血HCO3-＜30mmol/L和APACHE II評分＜6，而預測NIV失敗的因素為PCO2＞45mmHg(1mmHg=0.133kPa)。成功採用NIV進行呼吸支持者，通氣支持時間及入住ICU時間更短，肺部併發症更少。但應注意對有球麻痹的患者，NIV可增加誤吸的風險。

5.2 觸發因素的處理 感染是重症肌無力危象患者最常見的觸發因素，包括肺炎、支氣管炎、泌尿系感染、難辨梭狀芽孢桿菌結腸炎、菌血症和膿毒症。長期使用免疫抑製劑、呼吸肌無力及球麻痹是導致患者感染的主要危險因素，病原除常見的細菌譜外，還需特別注意免疫缺陷相關機會菌的感染。 避免使用導致重症肌無力惡化的各類抗生素，如氨基糖苷類、大環內酯類、喹諾酮類及四環素類。仔細尋找其他誘因，給予相應處理，停用或避免使用導致重症肌無力惡化的各類藥物。需強調，糖皮質激素既是重症肌無力患者的治療用藥又是觸發因素，文獻報道因使用糖皮質激素導致重症肌無力惡化的發生率在9%-18%，因此，開始使用糖皮質激素治療重症肌無力時，應在有監護設備的地方進行。關於持續使用膽鹼酯酶抑製劑治療重症肌無力危象尚存有爭議，主要的顧慮在於心血管的併發症，以及大量使用膽鹼酯酶抑製劑會導致唾液、胃液和支氣管過度分泌，增加誤吸和呼吸困難的風險。因此，無論患者是重症肌無力危象或膽鹼能危象，均主張停用膽鹼酯酶抑製劑。

5.3 免疫調節治療 重症肌無力危象兩項重要的免疫調節治療為IVIG和PE。具體方案和優缺點見表6。若單用上述兩種治療無效或療效不佳，可在使用IVIG後加用PE或PE後加用IVIG。儘管在IVIG後使用PE有移除抗體的擔憂，但患兒既然已對IVIG失效，這種擔憂是不必要的。現有的一些證據提示，PE比IVIG在重症肌無力危象治療方面更有效。一項針對成人重症肌無力危象患者的多中心回顧研究提示，PE在「1周的臨床療效」、「2周的呼吸功能」、「1個月的功能恢復」3個方面均優於IVIG，但PE的併發症更多，尤其是感染及血流動力學不穩定。相反，另一項前瞻性研究並未發現兩者之間的差異，但這項研究的病患並非局限於重症肌無力危象。成人資料顯示，在接受PE或IVIG初始治療後，約1/5患者需接受第2次治療，且以IVIG為初始治療者接受2次治療的幾率更高。另一項病例研究還發現，初始IVIG治療無效者使用PE均獲得良好療效。

糖皮質激素通常與IVIG或PE同時使用，因為激素開始起效的時間在2周以後，此時IVIG或PE的療效開始減弱。劑量為強的松1.0-1.5mg/kg/d，某些患者使用激素後會出現病情的惡化，需延長機械通氣時間。一項重症肌無力急性惡化的病例觀察研究顯示，激素平均起效時間為13d，85%患者在3周內顯效。一旦患者病情改善，激素可逐漸減量並過渡到隔日用藥。

若患者不能耐受或對激素無效，可考慮在IVIG或PE後使用環孢菌素，但其起效時間需1-2個月。重症肌無力危象患者不考慮使用其他免疫抑製劑，如硫唑嘌呤及霉酚酸酯，因起效時間均太長。

5.4 胸腺切除術 對合併胸腺瘤或胸腺增生的重症肌無力危象患者主張儘早行胸腺切除術。而對於無胸腺增生及胸腺瘤的兒童重症肌無力患者，主要的爭議在於切除的時機。較為統一的意見是對圍青春期或青春期後、乙醯膽鹼抗體陽性的中到重度兒童重症肌無力，主張儘早行胸腺切除術，且早期胸腺切除術(發病後1年內實施)較晚期切除術緩解率更高。但對青春期前、抗體陰性、眼肌型重症肌無力，手術的時機尚不明確，主要的擔心在於，在小年齡段過早切除胸腺會對患兒免疫系統發育造成不利影響。儘管現有的長達14-17年的隨訪研究並未發現手術的不利影響，但缺乏更長時間的資料。另外與大兒童或青春期重症肌無力相比，青春期前重症肌無力自然緩解率本身就較高，胸腺切除術的優勢並不明顯。Andrews發現，未行胸腺切除術的青春期前重症肌無力自然緩解率達35%，而早期胸腺切除術的緩解率為27%，晚期切除術的緩解率為30%。基於上述原因，對青春期前重症肌無力行胸腺切除術宜慎重，但若存在以下情況仍可考慮切除胸腺：膽鹼酯酶抑製劑、免疫調節或免疫抑製劑治療無效；或患兒不能耐受高強度的前述治療。胸腺切除術前應盡量維持患兒穩定，否則術後容易合併併發症，甚至可出現重症肌無力危象。

中國小兒急救醫學雜誌2015年10月第22卷第10期

作者：周濤（廣東省中山市博愛醫院PICU） 錢素雲（首都醫科大學附屬北京兒童醫院PICU）

神經病學俱樂部微信號：NeurologyClub神經病學俱樂部，立足一線臨床，服務神經科同行，助力神經病學天天向上
推薦閱讀：