指南與共識│中國醫學科學院阜外醫院血栓中心處理急性肺栓塞的臨床實踐

作者：中國醫學科學院阜外心血管病醫院

連天宇，嚴欣欣，荊志成

來源：中國實用內科雜誌

原標題「真實世界：中國醫學科學院阜外醫院血栓中心處理急性肺栓塞的臨床實踐——與歐洲心臟學會急性肺栓塞指南之對照」

本刊原創，轉載須授權並註明來源

作者簡介

荊志成，主任醫師、博士生導師、教授。現任中國醫學科學院阜外心血管病醫院，心血管疾病國家重點實驗室，血栓性疾病診治中心主任。European Respiratory Journal編委，Annals of American Thoracic Society副主編，第四、五屆WHO世界肺高壓工作組會議專業組委員，中華醫學會心血管病分會第九屆青年委員會副主任委員，兼全國肺血管疾病學組副組長，北京醫學會心血管專科醫師分會青年委員會副主任委員，北京醫學會血栓專科分會主任委員。

靜脈血栓栓塞症(VTE)是當今第三大心血管疾病，年發病率為(100~200)/10萬[1-2]。VTE包括深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)兩大類疾病，其中急性肺栓塞(APE)是VTE最嚴重的臨床表現類型，是死亡、住院等不良臨床事件的主要原因。歐洲6個國家一項大規模臨床流行病學調查顯示，2004年約有31.7萬人死於VTE相關疾病，其中34%的患者因APE猝死，而高達55%的患者死於生前未能確診的APE[2]。中國香港DVT和PE的年發病率分別為0.017%和0.0039%，中國大陸隊列研究中由醫療保險資料庫(LHID)篩選出的無阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征，既往無PE、下肢靜脈血栓病史的對照組人群發病率與之相似[3-4]。APE因其較高的發病率和隱匿致死性，值得引起臨床診療上高度警覺。然而，APE的癥狀體征複雜多變且特異性不強，常見的呼吸困難、胸痛、咳嗽等表現極易與其他臨床常見心血管病和呼吸系統疾病混淆[5-6]。如何及時的發現和診治APE，已成為臨床實踐中所面臨的重要挑戰之一。

歐洲心臟學會(ESC)於2014年8月發布的新版APE診療指南(簡稱新版指南)為APE的臨床診治工作提供可操作性較強的指導，但在實際臨床實踐中仍需不斷地對診療流程進行探索和改進，並逐漸形成一套更貼進國情，更符合精準醫療理念的流程[7]。下面我們僅從診斷評估和抗凝治療2個方面闡述真實世界中中國醫學科學院阜外醫院(簡稱阜外醫院)血栓中心處理APE的臨床實踐情況，並對照解讀新版指南。

新版APE指南調整了疑診APE的初始危險分級，不再分為高、中、低危，而僅以是否存在休克或持續性低血壓等血流動力學障礙為標準，分為高危組和非高危組，其中持續性低血壓的定義為「在排除新發心律失常、血容量下降、膿毒血症後，收縮壓<>或收縮壓下降40mmHg，持續超過15min」，這一分級反應APE患者入院30d內死亡率，與診斷流程和治療方案的選擇高度相關。

1.1　可疑高危APE

可疑的高危APE對患者而言是隨時可以致命的臨床危象，其診斷具有迫切性，強調儘早行CT肺動脈血管造影(CTPA)明確診斷。但因休克或持續性低血壓本身已經是明確的臨床治療指征，故即使暫時無法獲得APE的直接證據，有間接徵象支持APE診斷的患者亦應立刻開始再灌注治療。最常見的需與高危APE行鑒別診斷的疾病包括急性瓣膜功能不全、心包填塞、急性冠脈綜合征及主動脈夾層。因此，床邊經胸超聲心動圖是這種情況下最簡便且對鑒別診斷具有指導意義的檢查。

APE導致的循環失代償，與前述疾病不同，必然伴隨急性肺動脈高壓和右室功能不全的超聲證據。倘若疑診患者血流動力學不穩定，無法耐受CTPA，超聲所示右室功能不全的證據結合臨床表現已經足以支持臨床醫生做出立刻開展再灌注治療的決策[8-10]。當患者經治療循環穩定後，再行CTPA以明確診斷。具體流程圖見圖1[7]。

我們在臨床實踐中也充分肯定了床邊超聲對可疑高危APE的診斷價值。對於有APE癥狀和體征(胸痛、呼吸困難、低氧血症等)合併D-二聚體(D-dimer)升高，臨床高度懷疑APE的患者，床邊超聲心動圖是首選檢查。超聲顯示右室超負荷是開展再灌注治療的重要指征。即使是既往患肺高血壓的患者，依然可以通過與既往超聲對比來判斷是否存在肺循環阻力突然增加的情況，並影響臨床決策。

在阜外醫院18病區2013年4月至2015年3月收治的APE患者中，血流動力學不穩定的高危擬診PE患者僅1例，為急診轉入患者，轉入病房前已行急診CTPA明確APE診斷。另有1例入院時為不明原因的重度肺動脈高壓，在阜外醫院血栓中心住院期間出現D-dimer異常升高，床邊超聲示肺動脈壓力較前稍增高，結合患者表現出難於糾正的低氧血症並有長期卧床史，考慮APE並給予抗凝治療，患者死亡後屍檢結果未見APE表現。所以上述流程在急診救治危重可疑APE患者時最具指導意義，能最大程度保證患者及時獲得再灌注治療，但存在一定誤診的風險，故對能耐受或經支持治療後能耐受外出的檢查的患者，即使已開始進行針對APE的治療，仍需及時行CTPA檢查明確診斷。

1.2　可疑非高危APE

新版APE指南充分肯定了CTPA對可疑APE的診斷意義，推薦其作為可疑PE患者的確診檢查。但由於APE的發病率在所有疑診患者中仍較低，出於避免不必要的放射線接觸的考慮，新版APE指南並未將其作為一線檢查手段。

對可疑PE患者，首先需行PE臨床預測評分(Wells或改良Geneva評分)，常見參考因素有既往VTE病史、心率、誘因、合併DVT表現等。對評價APE可能性高者，首選CTPA，陽性結果即可確診，陰性結果一般可考慮排除APE，但少數預測評分高或臨床癥狀典型的患者可能需要進一步行肺通氣/灌注掃描(V/Q scan)等高敏感性檢查協助診斷[11]。

對於經評分後APE可能性較低的患者，尤其是門急診患者，診斷級別的血漿D-dimer檢測是最為推薦的初篩手段，約30%的疑診患者可因D-dimer水平正常而排除APE診斷。而對D-dimer陽性的患者，通常須進一步行CTPA明確診斷，此時CTPA結果被認為具有確診價值，如CTPA陰性即可排除APE，陽性則可確診。診斷流程見圖2[7]。

此外，新版APE指南還探討了下肢靜脈加壓超聲(CUS)和V/Q scan的診斷價值。CUS檢測確診DVT有助於APE的確診，尤其是發現近端DVT存在時，已可明確APE診斷[12]。而V/Q scan的診斷價值也值得重視，若其陰性則可明確排除APE診斷，而若結果提示高度APE可能，同樣被認為有確診價值，指南已建議對年輕女性患者可用V/Q scan代替CTPA作為一線治療[13]，從而避免胸部CT升高乳腺癌的風險[14]。臨床上僅30%~50%的APE患者能找到DVT證據，近端DVT的發現率更低[15]，而V/Q scan高敏感度、低特異度的特點決定了其較高的假陽性率，且檢查費用和對設備的要求均較高，制約了二者的臨床應用。

阜外醫院遵循著與新版APE指南相似的證據評估體系，即診斷級別血漿D-dimer水平作為初篩標準，以CTPA結果作為確診標準，其間強調了V/Qscan的排除價值。診斷流程見圖3。阜外醫院2年間收治的APE患者中，僅3例D-dimer陰性或可疑陽性，其中2例經CTPA確診為APE，另1例為外院行CTPA確診APE，行抗凝治療後來我院就診[16]。

而在2013年4月至2015年3月，阜外醫院收治的擬診APE但最終排除的患者中，約34.8%D-dimer正常或臨界升高，僅65.2%D-dimer明顯升高，這些患者中60.8%最終被診斷為慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(CTEPH)或慢性PE，1例肺血管炎，1例肺動脈腫瘤，2例僅患DVT，2例為既往APE複查血栓已消失，余患者為伴腫瘤、手術等危險因素，但最終CTPA或V/Q scan排除PE。在D-dimer升高的患者中，62.5%為慢性PE或CTEPH，25%有腫瘤背景。擬診APE的患者無論D-dimer是否升高，均需行V/Qscan或CTPA確診，首選V/Qscan，若其陰性則不需要再行CTPA檢查，否則以CTPA結果為最終診斷依據。

此外，對部分無明顯誘因和顯性高危因素的患者，如近期無外傷、手術、制動史，既往健康的青年男性等，以及不明原因反覆出現DVT癥狀或有VTE家族史的患者，應積極探查是否存在易栓症可能。在我國，最常見的易栓症是蛋白C和(或)蛋白S缺乏。中國漢族人群蛋白C缺乏的發病率約0.29%，在VTE患者中這一比例可達10.3%。普通人群中蛋白S缺乏發病率約1.55%，VTE患者中的發病率約13.9%。阜外醫院血栓中心自2014年6月起對就診的VTE患者常規進行易栓症的篩查，受檢患者中，2例經多次複查後確診蛋白S缺乏，其中1例為家族性蛋白S缺乏，另有1例診斷為蛋白C缺乏。

此外，約14%的患者蛋白S活性水平於正常低值附近波動，呈臨界缺乏狀態，其中1例在標準抗凝3個月自行停葯後已出現血栓複發，說明即使未達蛋白S缺乏診斷標準，僅蛋白S水平低下已具有臨床指導意義。總體上，受檢者中存在蛋白S缺乏的有4%，存在蛋白C缺乏的2%。受檢人群均為有臨床癥狀的住院患者，在無癥狀VTE患者中的分布不明確。

由於這些患者存在持續易栓因素，停用抗凝藥物必然會導致VTE複發，因此應在VTE患者中常規篩查該項目。值得臨床上注意的是，服用華法林會影響蛋白C和蛋白S的合成，造成假性蛋白C和蛋白S低下，掩蓋可能存在的易栓症，因此，易栓症的篩查必須在停用華法林2個月後進行。

2.1　溶栓

溶栓治療比單純抗凝能更快地實現肺循環血流再灌注，快速改善體循環或肺循環的血流動力學情況。因此，對血流動力學不穩定的高危PE患者，應依診療流程及時開展再灌注治療，其中溶栓治療是首選方案，可有效降低患者早期病死率和遠期複發率[16]。新版APE指南使用簡化PESI評分將非高危患者分為中危(簡化PESI≥1)和低危(簡化PESI=0)，並將超聲提示右室功能不全合併心肌損傷標誌物升高的中危患者劃分為中高危，提出對中高危患者需在抗凝治療的同時密切檢測血流動力學指標，一旦有失代償表現則應及時開始補救性再灌注治療[7]。因現有的研究證據表明，雖然溶栓的最佳時間窗是發病內48h，但發病6~14d的溶栓治療仍可使患者獲益[17-18]。

阜外醫院血栓中心收治的APE患者中，高危患者佔2.6%，簡化PESI≥1的中危患者佔19.2%，其中中高危患者3.8%，中低危15.4%，簡化PESI=0的低危患者佔78.2%。若以PESI分值分級，評分後Ⅰ級患者佔50%，Ⅱ級患者34.6%，Ⅲ級患者7.7%，Ⅳ級患者5.1%，Ⅴ級患者僅1.3%。最終行溶栓治療者3例，其中1例經評估為高危患者，轉入病房當日即靜脈滴注rt-PA 50mg溶栓，溶栓後患者血漿D-dimer水平迅速升高，峰值可達10mg/L以上，持續1d後迅速下降，3d即可降至2mg/L左右，提示溶栓及時順利，患者血流動力學改善良好。溶栓後第6天D-dimer水平已接近正常，NT-proBNP水平由入院時1.85mg/L降至0.42mg/L，1個月後複查CTPA及下腔靜脈核磁可見PE明顯減少，腔靜脈內血栓消失。

另外2例患者依照指南分類1例為中高危患者(PESI 95分)，另1例為低危患者(PESI 34分)。雖然2例患者循環均穩定，無血流動力學失代償徵象，但CTPA和下腔靜脈核磁等影像學檢查示肺部血栓負荷重、下腔靜脈內血栓形成，D-dimer>5mg/L，發生高危APE的風險較高，且患者一般狀況好，評估出血風險較小，故靜脈滴注rt-PA 50mg或100mg溶栓，溶栓後患者血漿D-dimer峰值可達8~10mg/L，後迅速降低至2mg/L左右，複查影像學示血栓負荷減輕，中高危患者NT-proBNP可由4.35mg/L迅速降低至52μg/L，心衰癥狀明顯改善。

對於此類腔靜脈近端血栓形成、D-dimer值較高示血栓形成活躍、出血風險小的患者，在溶栓治療的選擇上應持積極態度，有利於預防高危PE的發生。

2.2　抗凝

一旦確診為APE，則應立即開始抗凝治療。APE早期開始的抗凝治療可以有效的減少早期死亡事件和再發栓塞風險。新版APE指南推薦在抗凝治療開始的5~10d應使用胃腸外抗凝藥物，如普通肝素、低分子量肝素及磺達肝癸鈉。口服抗凝葯如維生素K拮抗劑華法林是可選藥物之一，但因其治療窗較窄，血葯濃度波動大，初始應用時難以快速達到治療範圍，為保證早期抗凝效果，需將華法林與胃腸外抗凝藥物重疊應用數日，再行單葯治療。

本次指南更新首次推薦了新型口服抗凝藥用於APE的急性期抗凝，認為其效果不劣於華法林。其中利伐沙班和阿哌沙班均可做單葯起始治療(利伐沙班15mg/d，每日2次，3周後改為20mg/d，每日1次；阿哌沙班10mg/d，每日2次；7d後改為5mg/d，每日2次)，達比加群酯和依度沙班則只能用於胃腸外抗凝後的序貫治療。抗凝治療需持續至少3個月，對於有明確的可逆性誘因的APE患者，新版APE指南認為3個月後即可停葯，而對於無明確誘因的初發PE患者，需3個月後複查，重新評估血栓和出血風險後決定抗凝療程，必要時需延長抗凝時間。

長期抗凝多選用口服藥物，華法林或3種新型口服抗凝葯(利伐沙班、阿哌沙班、達比加群酯)均可用於長期抗凝[7]。其中，利伐沙班已於2015年6月獲得中國國家葯監局新適應證的批准，在大陸地區用於成人VTE，以降低急性VTE後VTE複發和APE的風險。它是目前惟一一個在中國被批准用於VTE治療及複發預防的新型口服抗凝葯。

因華法林存在治療窗窄、受食物藥物相互作用影響大、需頻繁監測國際標準化比值(INR)調整藥量、部分患者對華法林反應性差等缺點，阜外醫院血栓中心在抗凝藥物的選擇上更傾向於使用起效快、劑量固定、無需監測的新型口服抗凝葯[19]。而利伐沙班因其療效確切、臨床試驗證據充分、有獲批臨床適應證等優勢，成為近年來臨床首選用藥[20]。

近2年阜外醫院血栓中心APE患者的抗凝藥物選擇分布如下，17.9%使用華法林，9.0%使用阿哌沙班，1.3%使用達比加群酯，其餘均使用利伐沙班(71.8%)。

即使在使用華法林長期抗凝的患者中，仍有57.1%的患者在住院期間聯合使用了新型口服抗凝葯，尤其是利伐沙班。使用利伐沙班做長程抗凝治療的患者依從性普遍較好，除1例在服藥1個月後自行改服華法林治療外，余患者均完成至少3個月的利伐沙班抗凝治療。其中60.7%的患者遵照指南方案行15mg/d，每日2次，治療3周後改為20mg/d，每日1次，長期抗凝，但與指南要求的維持3個月不同，阜外醫院血栓中心建議出院1個月後門診隨診，複查凝血功能、D-dimer、CTPA、下肢靜脈超聲等評估血栓及出血風險，再決定後續治療方案。其中5例患者20mg/d，每日1次，劑量不足3個月，但未出現血栓複發。23.2%的患者使用10mg/d，每日2次，作為起始治療量，其中5例在使用不足3個月時即減量至10mg/d，每日1次，但隨訪期內並未觀察到血栓複發。選擇較低初始劑量的原因包括臨床評估高出血風險、已於外院行肝素+華法林急性期抗凝、APE經外院治療後血栓已明顯減輕等。

這些臨床經驗提示根據患者的具體情況個體化地調整抗凝治療的劑量和持續時間是可行的。我們認為可通過監測血漿D-dimer水平來判斷患者血栓形成的風險[21]。若連續3周監測D-dimer正常，則可考慮將抗凝藥物減量，逐步過渡至停葯。這種個體化的抗凝治療調整方案顯然更符合現代精準醫療的趨勢，也更有利於提高患者依從性，預防靜脈血栓複發。

PE作為高複發率的疾病，常常被患者忽視，但不管使用新型抗凝藥物或是維生素K拮抗劑，均需要對患者密切隨診。為了使PE、DVT、房顫等口服抗凝葯的患者獲得更精準、安全、方便的治療，阜外醫院血栓中心於2014年成立了抗凝門診，由內科醫師與臨床藥師、科研護士組成出診團隊，面向患者服務。該形式是值得在全球範圍內推廣的管理血栓疾病的一種新的模式。VTE患者經急性期治療出院後，需遵醫囑定期於抗凝門診隨訪，監測血栓彈力圖、凝血功能、D-二聚體及出凝血事件等，個性化制定抗凝治療的劑量和療程。阜外醫院的這一創新改善了患者的依從性，使靜脈血栓性疾病的抗凝治療更加規範、有效和安全。

(參考文獻略)