應用HRT預防絕經後骨質疏鬆症的再評價

應用HRT預防絕經後骨質疏鬆症的再評價

摘要：HRT可以有效地預防絕經後骨質疏鬆症，因其治療絕經癥狀及泌尿生殖道萎縮的效果突出，應用後可以明顯提高絕經後婦女的健康水平及生活質量。但長期應用有乳癌及血栓栓塞疾病增加等風險，應用前應選擇適合對象，權衡利弊，使用中應有醫師指導、定期隨診。絕經早期應用的風險小、獲利大。

關鍵詞：HRT（性激素補充治療） 絕經後骨質疏鬆症 乳癌 血栓栓塞疾病

課前問答：　　絕經後骨質疏鬆症多發生於( )　　A. 絕經後5～10年之間　　B. 70歲以後　　C. 絕經後5年以內　　絕經5年內，雌激素下降速度最快，骨丟失量最多，年丟失率平均為( )　　A. 1%　　B. 2%　　C. 3%　　絕經後骨質疏鬆症多發生於絕經後5～10年之間，隨年齡增長，合併增齡性的骨骼變化，於70歲後即成為退行性骨質疏鬆症(增齡性骨質疏鬆症)。不論絕經後骨質疏鬆症或增齡性骨質疏鬆症，其後果均是在輕微外傷或體位變動時即發生骨折，由此而引起的疼痛、活動受限、合併症、以及死亡率增加等問題，對絕經後婦女的健康、壽命及生活質量造成了很大的影響。　　20世紀40年代起，發現雌激素降低是絕經後骨質疏鬆症的主要發病因素，隨即應用雌激素補充治療(ERT)。大量的、以骨密度為終點的研究證明，雌激素可以預防絕經後的骨量丟失⁽¹⁾，從而預防發生骨質疏鬆症，減少骨質疏鬆性骨折發生率。美國的「婦女健康啟動」(Women』s health Initiative,WHI)研究則首次以骨折為終點的前瞻性研究證明，補充雌、孕激素可以降低髖部骨折發生率⁽²⁾；因此，雌激素在預防絕經後骨質疏鬆症中的作用是勿容置疑的，是美國批准的絕經後骨質疏鬆預防藥物⁽³⁾。絕經後單獨應用雌激素稱ERT或ET(estrogen replecement therapy)，為避免單一雌激素對子宮內膜的增殖作用而增加 內膜癌風險，凡子宮未切除者均需並用孕激素，稱HRT (hormone replecement therapy) 或EPT(estrogen progesterone therapy)，ERT及 HRT不僅可以預防絕經後骨質疏鬆症，其治療絕經的相關癥狀也是其它藥物不能取代的；此外，許多觀察發現，ERT及 HRT可以改善絕經後的血脂紊亂，推測具有減少心血管疾病危險因素的作用，因而，長期以來，ERT或HRT是防治絕經後骨質疏鬆症的首選方案。　　骨質疏鬆症的防治過程較長，長期應用ERT或HRT的安全性如何？一直是相關專業十分關注的問題。　　20世紀70年代只應用ERT，發現子宮內膜癌發生率上升，此後，凡是子宮未切除的婦女均聯合應用孕激素，即HRT, 解決了子宮內膜癌發生率升高的問題⁽⁴⁾。再以後，乳癌發生率是否增加？進行了大量觀察，但結果不甚一致。 ERT及HRT對心血管病的保護作用，於1998年發表「心臟與雌/孕激素補充研究(Heart and estrogen /progestin replacement study, HERS)」⁽⁵⁾及2002年發表的「HERS 11」⁽⁶⁾後否定了它們對心血管病的二級預防作用，即已患病者不能防止其發作。2002年7月WHI發表了HRT的觀察結果，顯示基本健康的絕經後婦女應用HRT 5年中，心血管病發生率較安慰劑組增高，應用4年後乳癌增加等問題，從此，對HRT的安全性問題又引起了更為廣泛的討論。我個人學習有關資料後認為，評價HRT的利、弊，應基於絕經後骨質疏鬆症的病因、HRT對骨代謝的影響、發生不良反應的規律、以及各人的病情等多個方面考慮，在利大於弊的情況下，由醫生指導應用，可以使絕經後婦女從HRT中獲得其它任何藥物都不能替代的效果。絕經後應用ERT或HRT的依據　　(一) 絕經後的性激素變化：婦女體內的性激素為雌激素、孕激素及雄激素。雌激素包括雌二醇(E2)、雌酮(E1)及雌三醇(E3)；E2的雌活性最強，90%來源於發育中的卵泡，E1來源於卵巢及腎上腺者各佔50%，雌活性次之，E3則為前二者的代謝產物，雌活性最低。絕經後，雌活性最強的E2顯著降低，E1部分降低。孕激素來源於卵巢黃體，絕經後消失；雄激素來源於卵巢間質組織及腎上腺皮質，絕經早期變化不大，而於絕經晚期減少。因此，絕經後雌、孕激素的變化顯著，由於對孕激素的研究較少，許多與絕經相關的變化，均認為與雌激素的關係最為密切。　　(二) 絕經的相關變化及其與雌激素的關係：　　1. 絕經癥狀：自絕經過渡期開始，由於性激素水平變化，即可出現潮熱、出汗、情緒波動等癥狀；絕經後，由於雌激素急劇下降，癥狀持續或加重，嚴重者影響生活及工作，甚至喪失生活興趣；對絕經後婦女的身、心健康及生活質量造成很大影響，外源性雌激素可以有效治療。雖然其它藥物也可改善癥狀，但效果相差甚遠，也缺乏其安全性資料，目前尚不能取代ERT或HRT；因此，ERT或HRT改善絕經後婦女的健康及生活質量是肯定的。　　2. 泌尿生殖器官萎縮：出現外陰、陰道乾燥，搔癢，性交困難或疼痛，以及尿頻、尿急或反覆性尿路感染等，補充雌激素後癥狀消失，感染減少，外陰陰道恢復到絕經前狀態。　　3. 骨量丟失，易於發生骨質疏鬆症：絕經後骨質疏鬆症是多因素性疾病，但雌激素下降是發病的主要原因，例如，絕經後骨丟失的過程與血雌激素水平密切相關，當血E2低於40pg/ml～80pg/ml時發生骨丟失。絕經5年內，雌激素下降速度最快，骨丟失量最多，年丟失率平均為2%，絕經5年之後，雌激素下降速度減慢，骨丟失率減慢為1%/年。補充雌激素後，骨吸收與骨形成恢復至絕經前狀態，骨代謝保持平衡，因此ERT是從病因上預防絕經後骨質疏鬆症。　　以骨量為終點的觀察顯示，絕經早期應用HRT後，骨量不下降、或略上升，尤其腰椎顯著。骨量反映骨強度的70%～85%，故有預防骨質疏鬆、以及預防骨質疏鬆性骨折的作用。　　WHI中的HRT部分，研究終點之一是骨折風險變化，使用的HRT方案為：結合雌激素(倍美力, premarin)0.625mg/日及安宮黃體酮(medroxyprogesterone acetate, MPA)2.5mg/日連續聯合應用，平均5.2年後髖部骨折率降低，其風險比(Hazard Ratio, HR)為0.66，換算後，相當於1萬名婦女服用雌、孕激素1年，10例發生髖部骨折，而安慰劑組發生15例，即少了5例；這是當前國際上公認的、符合循證醫學要求的、評價雌激素預防骨質疏鬆症效果的臨床試驗。　　4. 動脈硬化性心臟病(CHD)發生率增加：　　 臨床觀察顯示，與絕經前相比，絕經後婦女的心血管疾病發生率增加，有些研究提示，可能與雌激素降低有關，例如絕經後血脂紊亂，外源性雌激素可使之改善，從而推測，ERT可以減少心血管疾病的危險因素。但1998年HERS提出，HRT(藥物及使用方法與WHI研究相同)對患有CHD的婦女並不能減少其發作，在用藥第一年內，發病增加，而在第二年後發作減少；建議有CHD的婦女不應使用HRT，而已經使用者也不必停用。2002年發表的HERS 11則進一步證實，延長用藥時間後，CHD發作並未減少，建議CHD患者不應使用HRT以防止其發病。　　WHI以健康的絕經後婦女為觀察對象，年齡為50～79歲，觀察的主要目的是確定上述的HRT方案對健康婦女CHD發作的影響，觀察時間亦為5.2年，與安慰劑組相比，其HR為1.29，即發生率增加29%，絕對風險是1萬名婦女應用HRT 1年，CHD發作較對照組多7例，提出HRT不能用於CHD的一級預防；從此，HRT對心臟的保護作用被全部否定，儘管此觀察中也發現了血脂改善。對此，也有文章指出，WHI研究雖是一個樣本量大、觀察時間長的雙盲、隨機對照研究，但是有些結論的說服力不強(7)，例如觀察對象的年齡較大(平均63歲)，而臨床應用HRT多在50歲前後開始，兩個年齡組的CHD風險不同；此外，觀察對象中並非全為健康婦女，而是包含了血壓較高、已患冠心病、高血脂或患有糖尿病者等，它們本身就是CHD的高危因素，不能代表健康婦女應用HRT的結果。因此，HRT對心血管的作用還不是最後結論。目前主張，不應為了預防CHD而應用HRT。　　5. 絕經後記憶力下降、女性患老年痴呆症者多於男性的原因，有遺傳基因的作用，可能亦與雌激素降低有關；有限的資料顯示，補充雌激素對絕經後婦女的記憶力下降及痴呆症患者的認知力有改善作用，但需要更多的研究證實。　　WHI研究也發現，HRT組的結腸癌較對照組減少。HRT的風險　　(一) 子宮內膜癌：已如上述，當子宮完整者單純應用雌激素(ERT)時，子宮內膜癌發生率增加；並用適當劑量、適當時間的孕激素(即HRT)後即可避免。WHI研究也證實了此結論。　　(二) 乳癌：雌激素與乳癌的關係，一直是應用ERT及HRT的重大課題之一。多數資料提示，連續應用5～10年以上者，乳癌發生率略高於未使用者。美國國立衛生研究院(NIH)於1993～1998年間開始的WHI研究，其中HRT的對照研究中(WHI內容之一)，共收集健康的絕經後婦女16608例，HRT組8506例，安慰劑組8102例，年齡為50～79歲，其目的在於確定美國應用最為廣泛的上述HRT方案(倍美力0.625mg/日+安宮黃體酮2.5mg/日連續聯合應用)的安全性問題，侵襲性乳癌發生率是其主要的觀察終點之一，計劃研究8.5年。但於2002年5月，即平均應用5.2年時，試驗的安全監察委員會決定停止試驗，原因是已觀察到這種方案的風險超出了予計的風險範圍，其中乳癌的 HR為1.26，經換算，每1萬個婦女應用HRT 1年，較安慰劑組多發生8例侵襲性乳癌；其特點是，用藥4年之後乳癌始增加。乳腺原位癌發生率與對照組無差異。已切除子宮者只用ERT的試驗組，未發現乳癌增加，(尚未見正式文件發表)。那麼，乳癌增加的起因是雌激素？還是孕激素？或者還有其它原因？目前不能確定。　　(三) 血栓栓塞性疾病：因雌、孕激素作為口服避孕藥具有增加血栓栓塞性疾病的風險。絕經後婦女應用HRT時，此類病史及近期有相關傾向者均為HRT的禁忌症。WHI研究中，HRT組肺栓塞及中風者各增加8例/10000婦女/年；應當引起注意。HRT對絕經後婦女有利有弊，如何選用　　ERT及HRT經歷了60多年的臨床應用，其利、弊已十分明確，因為應用的好處遠大於其風險，應用仍在繼續。WHI 的HRT試驗停止，是因為按設計方案已經可以作出結論，而不是停止應用HRT，此試驗再一次證明HRT預防絕經後骨質疏鬆症具有肯定的效果，總的死亡率不增加，但應重視其風險，不應盲目或隨便使用。應用原則是：有適應症、無禁忌症、而且風險小者可以應用，無適應症、又有風險者不應使用。例如：　　(一) 絕經後婦女有骨質疏鬆高危因素，同時患有絕經癥狀，如果沒有應用雌、孕激素的禁忌症及乳癌高危因素者，HRT是最好的選擇。　　(二) 有骨質疏鬆高危因素，又伴有絕經癥狀，但有HRT禁忌症者，不應使用。無禁忌症，但有乳癌風險者，應慎用。　　(三) 有骨質疏鬆高危因素，但無絕經癥狀者，不必應用HRT預防骨質疏鬆症，可選用非激素類藥物。　　(四) 沒有骨質疏鬆高危因素、又無絕經癥狀(即無適應症)者，不必應用HRT。　　(五) 為預防CHD及延長壽命，不應使用 HRT。　　(六) 為提高生活質量，要求應用HRT者，應了解應用HRT的風險，並與其它的代用品比較，權衡利、弊後再決定是否應用。如何應用HRT　　(一) 絕經早期應用：由於絕經的相關癥狀多發生於圍絕經期(圍絕經期，是指婦女從性腺功能衰退開始至完全喪失為止的一個轉變時期。包括絕經前期、絕經期和絕經後期，持續數年之久。)及絕經早期(一般指絕經後5年之內)，而絕經後骨丟失快速期也在絕經早期，此時應用HRT既能控制癥狀、又能最有效地預防骨丟失，而發生乳癌的風險是在應用4年以後，因此，此階段應用的意義最大，也比較安全。

　　(二) 絕經晚期：如絕經癥狀已經消失，為預防絕經後骨質疏鬆症，可以使用非激素類抗骨吸收製劑，如雙磷酸鹽類，選擇性雌激素受體調節劑(Raloxifene，易維特)。泌尿生殖道萎縮問題，可以經陰道應用雌激素，此途徑應用對全身的雌激素水平影響較小，但長期應用的安全性問題尚未證實。陰道及外陰使用不吸收的雌激素製劑(更寶芬膠囊及軟膏)則更為安全。　　(三) 不能耐受非激素類藥物(如雙磷酸鹽類或易維特)、又無乳癌及CHD危險因素者，選用HRT預防骨質疏鬆症是合理的。　　(四) 為避免風險，有HRT適應症者，可以應用小劑量雌、孕激素，並與非激素類抗骨吸收製劑合併應用。因為副反應與劑量相關，WHI的結果來自倍美力0.625mg/日與安宮黃體酮2.5mg/日聯合口服應用的資料，其結論不代表其它劑量、其它製劑、其它用藥途徑的結果，因此，減少用藥劑量可能減少上述的風險。　　(五) 應用中，必須定期(至少一年一次)隨診，如發現劑量不當，或出現了不適於應用的情況，應及時改變用量、改變用藥途徑(如經皮應用)，乃至停止使用等。參考文獻　　1． 吳宜勇 劉建立 邢淑敏等 結合雌激素連續應用防治絕經早期婦女骨量丟失的觀察 中華婦產科雜誌 2002，37(5)：257～270　　2． Writing Group for the Women』s Health Initiative Investigators, Risk and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Principal results from the Women』s Health Initiative Randomized Controlled Trial. JAMA. 2002; 288:321～333　　3． Ethel S Siris, New considerations for the selection of antiresorptive therapy based upon skeletal and nonskeletal effects. Osteoporosis Therapy. Evolving considerations and management options. Sept. 23,2002. San Antonio,Taxas. ICHE　　4． Lucio Ziehella, HRT and endometrial cancer. Hormone Replacement therapy and cancer. Henri Rozenbaum and Martin H. Birkhuaser edited, Vol. 2. No.1. Sept.1997, p.18～25　　5． Hulley S, Grady D, Bush T, et al; for the HERS Research Group.Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women: Heart and estrogen/progestin replacement study (HERS) Research Group. JAMA. 1998;280:605～613 　　6． Grady D, Herrington D, Bittner V, et al; for the HERS Research Group. Cardiovascular disease outcome during 6.8 years of hormone therapy: Heart and estrogen /progestin replacement study follow～up (HERS 11). JAMA. 2002; 288:49～57　　7． H.P.G.Schneider, The view of the International Menopause Society on the Women』s Health Initiative. Climacteric 2002,5:211～216.　　8. 絕經期關注的問題：激素替代療法和自然補救法的比較. http://www.ocan.com.cn/li/EN12.htm. 中關村老年互助服務中心　　9. 絕經期婦女是否應採用HRT？. http://www.cmt.com.cn/article/031106/a0311060801.htm. 中國醫學論壇報　　10. 關於絕經期婦女激素替代療法(HRT). http://www.qywy.com/doctor/article/HRT.htm. 求醫問葯諮詢園地　　11. 雌激素膠布可能對心臟更安全. http://database.cpst.net.cn/popul/event/artic/30417103019.html . 求醫問葯諮詢園地　　12. 激素替代療法會帶來多種副作用. http://database.cpst.net.cn/popul/event/artic/30529093101.html. 求醫問葯諮詢園地思考　　 請為一名進入絕經期，有絕經癥狀，但又有CHD的婦女設定HRT的治療方案，並闡明其用藥原因。

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