全面概述：晚期非小細胞肺癌的三線、四線治療一覽

研究已經證實一線及二線的治療要優於最佳支持治療，但三線以上的治療選擇目前仍存在爭議。

本文回顧分析了之前的研究數據，全面對比總結了非小細胞肺癌（NSCLC）的三線以上治療方案，以饗醫師。

三線化療目前都是一些單中心小樣本的研究，患者一般接受了多種治療且身體狀況良好，以下是研究生存數據（點擊圖片可查看大圖）

三線化療一般有效，多葯聯合或單葯化療都受到高毒性的限制。最重要的預後因素是患者的 PS 評分，目前尚無臨床或生物因子可預測哪些患者更能從化療中獲益。

1. EGFR-TKI 三線治療

多項試驗表明，EGFR-TKI 的作用一般，但考慮了臨床因素（不吸煙、女性）、組織類型（腺癌）、生物學特性（EGFR突變狀態）等因素，此治療可能使經篩選的 NSCLC 患者獲益。

副作用是可控的，主要是皮疹皮炎、腹瀉。

2. 抗 VEGF 三、四線治療

目前有幾種 NSCLC 的抗血管生成抑製劑正在研究中。

VEGFR 抑製劑的有效性可能不如解救治療，無論是單抗還是與其他靶向藥物聯用，均增加了不良反應，雖然發生率較低但存在嚴重不良事件的風險。

3. 多靶點抑製劑三、四線治療

目前多靶點抑製劑在 NSCLC 的三線以上治療效果似乎不佳，而且有著較嚴重的不良反應。

ROS1、RET 以及 FGFR1 治療

與 ALK 基因相似，ROS1 以及 RET 的染色體基因重排成為了一種新的治療靶點，ROS1 以及 RET 的重排概率為 1%-2%。

ROS1 重排：可能是一種驅動基因形式。患者一般為年齡較輕、無吸煙史、亞裔人、進展期腺癌。克唑替尼或使 EML4-ALK 基因重排的患者獲得顯著臨床緩解。

RET 重排：RET 是一種原癌基因。RET 重排與 EGFR、KRAS、ALK、HER2、BRAF 基因突變一般互相排斥，提示 RET 融合可能是 NSCLC 獨立的促癌基因。RET 陽性的患者大多數是不吸煙、年輕、腺癌，腫瘤更小、分化更差。凡德他尼、cabozantinib 等或有效。

FGFR1 擴增：未來或為一種肺鱗癌靶向治療的手段。

免疫治療

1. 治療性疫苗（Belagenpumatucel-L）

Belagenpumatucel-L 是一種細胞疫苗。

2006 年，Nemunaitis 教授等報道了一項此疫苗治療的經驗，75 例 II-IV 期的 NSCLC 患者有 19 例都接受了至少 3 線化療，實驗性疫苗治療結果顯示 ORR 為 15%。目前試驗已經進入 III 期，一起期待最終結果吧。

2. 抗 PD-1 藥物

nivolumab：IgG4 PD-1免疫節點調節劑。I 期試驗中，在接受多線治療的 NSCLC 患者中療效可觀；鱗癌/非鱗癌 NSCLC 患者中位 OS 為 9.5/14.5 個月。基於此結果的幾項測試不同方案藥物效果的試驗都在進行中。

MK-3475：IgG4 單克隆抗體。38 例接受過系統治療的 NSCLC 患者使用 10mg/kg 每三周一次的方案，中期分析顯示 ORR 為21%，最大的療效在第 9 周。

3. 抗 PD-L1 藥物

BMS0936559、MPDL3280A：I 期臨床試驗結果都尚可，評估緩解率的 II 期試驗正在進行中，常見副反應為胃腸道反應（40%-60%）。

目前為止，在臨床治療之外可選用的方案可能很少，尤其是之前從未用於臨床的化療葯或靶向葯等。

進展期 NSCLC 行三、四線治療的適應症在不斷地增加。多學科綜合治療對於患者十分重要，需要根據患者的身體狀況來評估是需要僅接受最佳支持治療還是聯用抗腫瘤葯治療。

儘管生物學分析可用來鑒別患者是否存在靶向治療的靶點，也應當採用影像學動態監測患者的複發以及解救治療開始的時機，以避免長期靶向治療帶來的不良反應。

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