他汀類藥物防治缺血性卒中/短暫性腦缺血發作的專家共識【轉】 - 大康 MySpace聚友博...

06-04

【編者按】卒中是中國第一位致殘和第二位致死原因。血脂異常是缺血性卒中/短暫性腦缺血發作的重要危險因素之一。2007年1月,國內腦血管病和血脂領域的專家組成員在參考了近10年來血脂領域大規模隨機對照研究及相關的循證醫學的證據基礎上,結合中國實際國情和現狀,正式出台《他汀類藥物預防缺血性卒中/短暫性腦缺血發作的專家建議》,對規範臨床治療起到了很好的效果,目前他汀類藥物治療高膽固醇血症和防治動脈粥樣硬化性疾病又有了新的循證醫學證據,為此國內有關專家又進行討論,達成了他汀類藥物防治腦血管病專家新的共識,以期給臨床醫生更明確的臨床指導。

1 膽固醇與卒中的流行病學

儘管流行病學資料並非一致地提示總膽固醇水平與卒中存在相關性,而針對卒中不同類型進行分析發現膽固醇水平與缺血性卒中相關性更大。在冠心病人群中,隨著膽固醇水平的增高,缺血性卒中的危險相應增加。膽固醇每增加1mmol/L),缺血性卒中的危險增加25%[1]。流行病學研究和隨機臨床對照研究表明隨著LDL-C水平的降低,心腦血管事件的風險減少。

共識1膽固醇水平增加是缺血性卒中/短暫腦缺血發作(TIA)的重要危險因素之一,其中LDL-C的升高與缺血性卒中發生密切相關。降低LD-C是減少缺血性卒中風險的有效手段之一(I，A)

2 他汀類藥物與卒中的一級預防

降低膽固醇水平主要通過治療性生活方式改變和使用他汀類藥物[2]。使用他汀類藥物並非單純預防卒中,而是預防全身動脈粥樣硬化性病變的進展,包括心腦血管及其他與動脈粥樣硬化性病變相關事件的全面減少[3]。降低膽固醇並不能完全解釋使用他汀類藥物所獲得的相對危險下降,這說明他汀類藥物調脂以外的作用至關重要[4]。

對97981例患者的26項臨床試驗的薈萃分析表明，他汀類藥物可降低21%的卒中危險(P<0.0001)；LDL-C水平每降低10%，頸動脈內膜中膜厚度（CIMT）減少0.73%/年,卒中危險降低15.6%(P=0.002),獲益與基線LDL-C水平無關,而與LDL-C的降低幅度有關[5]。,對冠心病及急性冠狀動脈（冠脈）綜合症患者的臨床實驗的芸萃分析表明,與常規治療相比,強化他汀類藥物治療可進一步降低18%卒中危險(P=0012)[6]。阿托伐他汀糖尿病合作研究(CARDS)中,阿托伐他汀10

mg可降低2型糖尿病患者發生卒中危險的48%(P=0.016)[7]。2008年5月，歐洲卒中組織缺血性卒中指南指出,基於26項他汀類藥物的臨床研究,涉及95000例患者的數據資料提示,他汀類藥物治療使卒中的發生率由31.4%降至2.7%，他汀類藥物用於卒中一級預防,LDL-C.9mmol/L150mg/dl）應該作為預防啟動他汀類藥物治療的閾值。

眾所周知,顱內外動脈粥樣硬化是缺血性卒中發生的獨立危險因素。阿托伐他汀與頸動脈斑塊的致血栓作用研究(ATROCAP)、降膽固醇的血管生物學研究(ARBITER)等多項他汀類藥物對CIMT影響的研究均顯示,在膽固醇水平並不高[LDL-C3.5(134.6mg/dl)-3.9mmol/L]的情況下,強化他汀藥物治療能夠穩定易損的頸動脈粥樣硬化斑塊,逆轉動脈粥樣硬化進程[9-10]

共識2 針對缺血性卒中/TIA的一一級預防人群，應該常規檢測血脂水平，如果LDL-C>3.9mmol/L應該進行生活方式改善(III,C)並啟動他汀類藥物治療(I,A)；LDL-C<=3.9mmol/L單伴有顱內和（或）顱外大動脈粥樣硬化證據的患者，推薦使用他汀類藥物治療,減少缺血性卒中/TIA的鳳險(I,A)

3 他汀類藥物與卒中的二級預防

強化降低膽固醇預防卒中(SPARCL)研究是迄今惟一一項專門針對卒中/TIA二級預防的前瞻性隨機雙盲試驗。共納入4731例6個月內有卒中/TIA而無冠心病的患者,平均隨訪4.9年,以卒中/TIA為主要終點事件。研究結果顯示阿托伐他汀強化治療(80mg/d)可顯著地降低16%的卒中相對危險P=0.03),23%的卒中TIA相對危險(P〈0.001),43%的致死性卒中相對危險(P=0.03),35%的主要冠脈事件相對危險(P=0003),42%的任一冠心病事件相對危險P<0.001)，45%的血管重建操作相對危險(P<0.001)。事後分析表明降低缺血性卒中的相對危險達22%(P=0.01)[11]。現有證據表明他汀類藥物與抗血小板藥物和降壓藥物共同構成缺血性卒中/TIA預防的"三大藥物"[12]。對SPAReL研究[13]的時候分析亦表明不同亞型的缺血性卒中患者的獲益差異無統計學意義,因此目前證據表明他汀類藥物治療和預防缺血性卒中和其他血管事件時不必考慮缺血性卒中的亞型。2008年5月歐洲卒中組織公布的歐洲缺血性卒中/TIA指南中指出:非心源性栓塞性的缺血性卒中患者均是適宜接受他汀類藥物治療的人群,患者服用他汀類藥物的獲益需要長期堅持治療才能獲得。從缺血性卒中二級預防的角度看,長期他汀類藥物治療的獲益目前除SPARCL外,尚沒有其他直接的證據支持。

美國國家膽固醇教育計劃成人專家組III(NCEP ATPIII)指出動脈粥樣硬化性疾病是全身性疾病,動脈粥樣硬化性卒中/TIA應視為冠心病的等危症[2]。綜合國際上最新的缺血性卒中/TIA二級預防指南和2007年《中國成人血脂異常防治指南》,對膽固醇水平升高的缺血性卒中/TIA患者,應進行生活方式干預、飲食及藥物治療,建議使用他汀類藥物治療使LDL-C水平〈2.6mmoL/L(100mg/dl)或LDL-C在原有基線上降低30%-40%；合併冠心病或有癥狀的動脈粥樣硬化性疾病以及具多重危險因素的高危患者建議LDL-C<2.08mmoL/L[80mg/dl,美國和歐洲指南均推薦LDL-C1.82mmol/L(70mg/dl)為可選擇治療目標][14]或LDL-C在原有基線上降低40%以上[8,14-15]

目前臨床常用的他汀類藥物包括阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀等。在相同劑量下,其降低LDL-C作用依次遞減。應根據患者LDL-C的基線水平、治療目標、耐受情況和治療效果進行劑量個體化調整。常用他汀類藥物每日最大劑量為80mg(普伐他汀和瑞舒伐他汀除外)。從標準劑量起,劑量每增加一倍,LDL-C水平僅進一步下降6%-7%。

共識3 膽固醇水平升高的缺血性卒中/TIA患者,應該接照《中國成人血脂異常防治指南》進行生活方式的干預及藥物治療。藥物建議使用他汀類藥物,目標LDL-C水平降至2.6mmol/L以下或使LDL-C下降幅度達到30%-40%(I,A)

伴有多種危險因素的下述人群(伴有冠心病/糖尿病/未戒斷的吸煙/代謝綜合征/腦動脈粥樣硬化病變但無確切的易損斑塊或動脈源性栓塞證據/外周動脈疾病之一者),視為缺血性卒中/TIA極高危II類人群,如果LDL-C>2.08mmol/L,應將LDL-C降至<2.08mmol/L或使LDL-C下降幅度>40%(I,A)基於SPARCL研究的證據,對於非心源性栓塞的缺血性卒中患者,他汀類藥物治療不必考慮缺血性卒中亞型的不同(I,A)

共識4對於有顱內外大動脈粥樣硬化性易損斑塊或動脈源性栓塞證據的缺血性卒中/TIA患者,視為極高危I類人群,無論是否伴有膽固醇水平的升高,推薦儘早啟動強化他汀類藥物治療,建議目標LDL-C<2.08mmolL或使LDL-C下降幅度>40%(IIa,C)

4 他汀類藥物的安全性

他汀類藥物已廣泛應用10餘年,大量的證據表明長期使用他汀類藥物總體上是安全的。現市售的他汀類藥物在肌肉和肝臟安全性方面差異元統計學意義[16]。

在缺血性卒中一級預防中,使用他汀類藥物降低LDL-C並不顯著增加出血性卒中的風險。2004年超過9萬人、2007年超過10萬人以及2008年超過12萬人的薈萃分析表明,長期他汀類藥物治療在心腦血管顯著獲益的同時並不顯著增加腦出血的風險[5,17-18]。在SPARCL研究中,他汀類藥物治療組患者出血性卒中有所增加,但致死性出血性卒中則差異無統計學意義[11]。對之事後分析表明腦出血病史、2級以上的高血壓[BP>160/100mmHg,1mmHg=0.133KPa]、男性及年齡增長是增加出血風險的最重要的相關因素,而基線的LDL-C水平及LDL-C降低的幅度與出血風險並不相關。對其中LDL-C降低幅度超過50%患者的亞組分析表明:降低33%的缺血性卒中風險、減少37%的冠脈事件,而不增加顱內出血及肌溶解的風險[19-20]。儘管SPARCL研究中小血管病變者出血風險相對高於對照組,但事後分析提示這些患者的卒中事件和冠脈事件的預防獲益與大血管病變相當,利遠大於弊[11,13]。

有關老年人群的大規模數據資料目前仍缺乏。《中國成人血脂異常防治指南》強調臨床試驗證實調脂治療防治冠心病臨床益處不受年齡的影響,特別是老年人罹患心腦血管病的絕對危險度高於一般成年人群,其調脂治療理論上收益會更好。對於肝腎功能正常的老年人調脂藥物的劑量一般不需要特別調整。但由於老年人常患有多種慢性疾病需要長期服用多種藥物,加之有不同程度的肝腎功能減退及葯代動力學的改變,易於發生藥物不良反應,因而對老年人的調脂治療要個體化,起始劑量不宜過大,應予以嚴密監視[15]。

共識5 現有資料表明,長期使用他汀類藥物總體上是安全的。他汀類藥物治療前及治療中,應定期監測臨床癥狀及ALT、肌酸激酶(CK)變化,如出現監測指標持續異常並排除其他影響因素,應減量或停葯觀察。(供參考:ALT>3倍正常上限,CK>5倍正常上限,停葯觀察)(I,A);老年患者如合併重要臟器功能不全或多種藥物聯合使用時,應注意合理配伍並監測不良反應(II b,C)

共識6 作為缺血性卒中/TIA的一級預防藥物,現有證據表明長期使用他汀類藥物治療未發現增加腦出血的鳳險(I,A);作為缺血性腦血管病二級預防藥物,基於SPARCL研究結果,對於有腦出血病史或腦出血高鳳險人群應權衡鳳險和獲益建議謹慎使用(I,B)

他汀類藥物防治缺血性卒中/TIA專家組成員{按姓氏漢語拼音排名}

崔麗英(北京協和醫院),董強(復旦大學附屬華山醫院),高山(北京協和醫院),賀茂林(北京世紀壇醫院),黃家星(香港中文大學香港新界沙田威爾斯親王醫院),李舜偉(北京協和醫院),李焰生(上海交通大學醫學院仁濟醫院),劉鳴(四川大學華西醫院),汪昕(復旦大學附屬中山醫院),玉春雪、王擁軍(首都醫科大學附屬天壇醫院),徐安定(暨南大學附屬第一醫院),曾進勝(中山大學第一醫院),張蘇明(華中科技大學同濟醫院),張微微(北京軍區總醫院),張苗(首都醫科大學附屬安貞醫院)

附件美國心臟協會推薦中採用的證據等級和級別的定義

I級推薦有證據支持和(或)一致認為某種操作或治療有益和有效的情況

E級推薦驗證某種操作或治療的有效性/療效的證據相互矛盾和(或)意見有分歧的情況

IIa級推薦證據或意見傾向於支持某種操作或治療

IIb級推薦根據的證據或意見有效性/療效不太明確

III級推薦有證據支持和（或）一直認為某種操作或治療無益和無效，在某些情況下可能有害的情況

A級證據資料來自多項隨機臨床試驗

B級證據資料來自多項隨機臨床試驗或非隨機研究

C級證據專家的意見或病例研究結果

參考文獻