賀大林教授|晚期前列腺癌的內分泌治療分享

直至20 世紀40 年代，人們對於前列腺癌生物學行為的認識還是比較膚淺的，也沒有認識到前列腺癌具有雄激素依賴性。當時如果診斷為轉移性前列腺癌，患者通常在1 ～ 2年死亡，往往意味著被判了死刑。直到1941 年3 月美國芝加哥大學的Huggins 和Hodges 教授在《Cancer Research》雜誌上首先報道了應用雌激素（己烯雌酚和雌二醇苯甲酸酯）或手術去勢治療（睾丸切除）對轉移性前列腺癌患者血清酸性磷酸酶（acid phosphatase，ACP）的影響，該研究納入了8 例骨轉移前列腺癌患者，治療後8 例患者均出現前列腺腺體萎縮，ACP 水平明顯下降。同年8 月，Huggins 教授等又報道了應用雙側睾丸切除術治療21 例晚期前列腺癌的研究結果，發現90%（19/21）的患者ACP 明顯下降，71%（15/21）的患者出現臨床癥狀緩解。

這些研究首次證實了內分泌治療方法對晚期前列腺癌患者治療的有效性和安全性，使之成為激素敏感型晚期前列腺癌的標準去勢手段之一。由於該研究的發現在前列腺癌治療方面具有開創性意義，Huggins 教授獲得了1966 年諾貝爾生理學和醫學獎。而在各種實體腫瘤的全身治療中，前列腺癌內分泌治療的反應最具可重複性、持久性和有效性，內分泌治療也成為晚期前列腺癌治療最佳首選方案。

隨著Huggins 教授揭開了針對雄激素軸治療前列腺癌的帷幕，學者們將主要精力都轉移到內分泌治療研究上來，並在70 余年來持續不斷取得進展。我們逐漸清楚：正常前列腺的發育及功能的維持離不開雄激素及其激活的雄激素受體（androgen receptor，AR） 信號通路。人體內主要的雄激素是睾酮，睾酮被睾丸或腎上腺合成後隨血液被運輸至靶器官或被5α 還原酶進一步轉化為活性更高的雙氫睾酮（dihydrotestosterone，DHT）。睾酮或DHT 通過結合AR 並且誘導AR 的轉錄活性，維持前列腺正常上皮細胞的生存和生長。

同樣，AR及其活性在前列腺癌的發生、發展中至關重要，80% ～ 90% 的前列腺癌在早期階段都依賴於睾丸來源的雄激素。因此，切除睾丸可有效降低血清遊離睾酮水平，抑制腫瘤生長，延緩疾病進展。重要的是，後續的臨床研究發現手術去勢後12 小時內將患者血清睾酮降至去勢水平以下，可迅速緩解臨床癥狀。但缺點是手術去勢不可逆。

自1941 年發現雌激素和手術去勢有同樣的去勢效果後，人工合成的雌激素便開始用於治療晚期前列腺癌。該類藥物通過對下丘腦– 垂體–性腺軸的反饋抑制作用抑制垂體前葉釋放黃體生成激素，繼而減少睾酮的合成而達到藥物去勢的作用。20 世紀60—70 年代，使用最為普遍的藥物為己烯雌酚（diethylstilbestrol，DES）。

直到在20 世紀60 年代，美國退伍軍人泌尿外科協作組（Veterans Administration CooperativeUrological Research Group）牽頭實施了3 個關於己烯雌酚在晚期前列腺癌患者的研究，結果發現：己烯雌酚能夠帶來顯著的心血管毒性與血栓風險，因此，該葯一般不作為一線標準治療。該葯在20 世紀70 年代逐漸被停止。

科學前進的腳步從未停歇。1971 年美國邁阿密大學Schally 教授首次從下丘腦中提取到促性腺激素釋放激素（gonadotrophin-releasing hormone，GnRH），並闡明了該激素調控卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）和黃體生成素（luteinizing hormone，LH）的作用，這一重大發現獲得1977 年諾貝爾生理學和醫學獎。緊接著，Schally 教授等於20 世紀80 年代研製成功黃體生成激素釋放激素激動劑（luteinizing hormone releasing hormone agonist，LHRH-A），開始用於前列腺癌並成為激素敏感型晚期前列腺癌的一線標準治療，讓前列腺癌內分泌治療迎來了一個新的高潮。

至此，我們清楚：GnRHa 與垂體親合力強，其與垂體中的受體結合後，使LH 的釋放量比正常增加15 ～ 20 倍。在持續給葯後的最初1 ～ 2 周，LH 和睾酮分泌增加，繼而垂體中LH 耗竭，並使腦垂體中的GnRH 受體表達下調，導致垂體對內源性GnRH 結合能力下降，從而抑制腺垂體分泌LH，由於睾丸Ledig 細胞缺乏LH 的刺激，血清睾酮分泌減少，並逐漸下降到去勢水平。第1 次使用LHRH-A 後，最初1 周血清睾酮水平升高，需2 ～ 4 周血清睾酮下降到去勢水平，繼續長期使用LHRH-A 治療，可使患者血清睾酮維持在去勢水平從而達到藥物去勢。藥物去勢治療的風險主要來自於第1 次注射用藥後血清睾酮的一過性上升，可能導致患者臨床癥狀加重。因此，禁止對伴有脊髓壓迫、尿路梗阻的急症患者使用這種藥物。在臨床實踐中，為了減輕這一毒副反應，可以在使用這類藥物前2 周或當日開始，給予抗雄激素藥物至注射後2 周，以對抗睾酮一過性升高所導致的病情加劇。

透過前列腺癌內分泌治療發展的歷史，我們今天知道任何抑制雄激素活性的治療均可被稱為雄激素剝奪治療，即內分泌治療。而內分泌治療的目的即是通過降低體內雄激素濃度、抑制腎上腺來源的雄激素合成、抑制睾酮轉化為雙氫睾酮，或阻斷雄激素與其受體的結合等不同手段來抑制或控制前列腺癌細胞的生長。根據治療的靶點位置，可簡要地概括為以下三種：

（1）下丘腦–垂體水平的內分泌治療：這一類藥物主要包括GnRH 激動劑（或稱作類似物）和GnRH 拮抗劑以及雌激素等，其中雌激素主要通過反饋機制來減少GnRH 的產生。與脈衝式分泌的生理性GnRH 不同，這些激動劑的長期使用能下調垂體GnRH 受體，從而降低垂體對GnRH 的敏感性，其結果是阻斷LH 和睾酮的分泌，使它們的濃度降到去勢的水平。

（2）垂體–睾丸水平的內分泌治療：此水平內分泌治療的研究甚少，主要是針對LH 及其受體的，最終目的是減少LH 的產生或與LH 受體結合。Leuschner 等研究了溶解肽和一個由15 個氨基酸片段組成的LHβ 鏈形成的複合物對前列腺癌細胞的影響，結果表明，這種複合物對癌細胞系有劑量依賴性的毒性作用，hecate-LHβ 複合物可選擇性殺傷雄激素依賴或雄激素非依賴性前列腺癌細胞，它的毒性有賴於LH受體數目。Bodek 等研究了溶解肽和人絨毛膜促性腺激素的複合物可明顯殺死帶有LH 受體的細胞從而達到治療前列腺癌的效果。以上均說明垂體–睾丸水平的治療研究仍需要進一步繼續和深入。

（3）睾丸–前列腺水平的內分泌治療：此水平的治療主要有拮抗雄激素治療、5α 還原酶抑製劑、拮抗雌激素治療和手術去勢。拮抗前列腺AR 的藥物可單一使用也可以和LHRH 類似物聯合使用。抗雄激素藥物可根據結構分為甾體類和非甾體類。甾體類抗雄激素藥物從功能上有孕激素的效應，通過對下丘腦的反饋抑制從而抑制LH 和睾酮的產生，因此會有性慾低下和勃起功能障礙的不良反應。相反，非甾體類抗雄激素藥物與AR 結合只有抗雄激素作用而不引起循環睾酮水平的減少，許多患者的雄激素水平反而增高，因此能保持一定的性慾。

手術去勢（睾丸切除術）也是此水平主要的方法之一，但隨著等效的去勢藥物的出現，其應用範圍越來越小。但是，由於睾丸切除可以在最短的時間內使睾酮達到去勢水平，因此，對骨轉移病灶導致急性脊髓壓迫的患者，可以作為應急治療，迅速緩解癥狀。

由此可見，20 世紀的諾貝爾獎兩次授予前列腺癌的相關研究成果，手術和藥物去勢相繼掀開了前列腺癌內分泌治療嶄新的篇章。特別是目前臨床應用最為廣泛的GnRH 類似物聯合抗雄激素藥物，或者選擇手術去勢的方案，安全有效，使之成為晚期轉移性前列腺癌的基準性治療手段。

本文節選自《前列腺癌賀大林2016觀點》

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