一文讀懂新型抗凝藥物！

比伐盧定、達比加群酯、利伐沙班……總有一款是你想看的！

作者：張雲盛

來源：醫學界臨床藥學頻道

（本文為醫學界臨床藥學頻道原創文章，轉載需經授權）

血栓性疾病是臨床上常見的疾病，同時也是致死、致殘率較高的疾病。尤其在抗凝治療是房顫卒中預防的核心策略。和非房顫患者相比，房顫患者卒中的發生風險增高5倍。所有卒中的15-20％是由AF導致的。抗凝藥物經過很多年的發展與改進，最早使用的抗凝葯是上個世紀30年代問世的普通肝素，40年代，華法林問世，80年代，低分子肝素問世，90年代，靜脈直接凝血酶抑製劑問世。

到了21世紀，一系列新型的單靶點抗凝藥物問世，包括2002年上市的靜脈間接Xa因子抑製劑，2004年上市的口服直接凝血酶抑製劑和2008年上市的口服直接Xa因子抑制。新型抗凝藥物應該具備以下特徵：針對單個凝血因子的特異性抑制作用，具有良好的生物利用度、安全性高，葯代動力學與藥效學可預測，有效治療窗口寬，口服途徑給葯，無需監測，不存在與食物或藥物的交叉反應，不良反應少。

近年來，對新型抗凝藥物的研究重點聚焦在直接凝血酶抑製劑和Xa因子抑製劑。

華法林很經典，但有幾個固有的缺陷：

1、抽血定期監測INR。

2、因為INR波動，老師們頻繁的調整劑量。

3、有較多的藥物和食物相互作用，影響生活質量。

因此過去的幾十年，華法林並沒有被廣泛的使用。

一、比伐盧定（靜脈）（直接凝血酶抑製劑）2012 ESC指南指出：對於擬行緊急或早期侵入治療的ACS患者，尤其是出血風險高的患者，比伐盧定Ⅰ級推薦（B類證據）。在接受保守治療的患者，抗凝藥物應當用到直至出院（Ⅰ級推薦，A類證據）。比伐盧定的特點：

1、20 個氨基酸組成的肽類藥物，是凝血酶的直接抑製劑。

2、與遊離和血栓中的凝血酶均能直接結合。

3、與凝血酶的結合過程是可逆的。

4、抗凝效果可預測，而且耐受性好。

5、抑制血小板的激活。

6、半衰期短，t_1/2=25分鐘。比伐盧定的機制：

1、比伐盧定在歐洲指南中的推薦級別

2、比伐盧定在2015 ESC最新指南中的推薦級別更新

3、比伐盧定在美國指南中的推薦級別

4、比伐盧定在中國指南中的推薦級別

中國經皮冠狀動脈介入治療指南（2016）NSTEMI：PCI術中使用比伐蘆定（一次性靜脈注射0.75mg/kg，隨後1.75mg/kg/h維持至術後3-4小時）作為普通肝素合用GPI的替代治療（I/A）。STEMI：PCI術中使用比伐蘆定（一次性靜脈注射0.75mg/kg，隨後1.75mg/kg/h維持至術後3-4小時）（I/A）二、達比加群酯（繼華法林之後50年來上市的首個新型口服抗凝血藥物，直接凝血酶抑製劑）

達比加群酯達比加群酯為全新的直接凝血酶抑製劑（DTI），以濃度依賴的方式特異性阻斷凝血酶。

藥物特點：

1、無需進行常規抗凝檢測。

2、藥物間相互作用少。

3、藥物血漿半衰期為12-14h，口服2h起效，不依賴肝臟P₄₅₀。

4、線性葯代動力學，藥效可預測。適應症：

1、用於CHADS₂評分≥1的非瓣膜病房。

2、心力衰竭，NYHA心功能≥II級。3、高血壓。

4、年齡≥75歲。

5、糖尿病。

6、先前曾有卒中、短暫性腦缺血發作或全身性栓塞。禁忌症：1、重度腎功能不全（CrCl不足30ml/min）。

2、臨床活動性出血或合併大出血風險的疾病。

3、人工瓣膜。

4、合併禁忌藥物者（全身性酮康唑，決奈達隆、依曲康唑、環孢菌素）。患者不慎遺漏服藥：1、若距下次用藥時間大於6小時，仍能服用本品漏服的劑量。

2、如果距下次用藥不足6小時，直接服用下一次劑量。消化不良事件（包括上腹部、腹部疼痛、腹部不適和消化不良）高於華法林組，通常為暫時性，且程度較輕。預防措施：1、藥物以整杯水服下。2、與食物同時服用。3、治療基礎消化道疾病等。臨床可對症處理，例如用質子泵或H₂受體拮抗劑治療。應用達比加群酯不需常規監測抗凝活性：

達比加群具有線性葯代動力學特徵及較強的可重複性，不需常規監測抗凝活性。當有器官的嚴重出血、懷疑服藥過量、需要急診手術或操作等特殊情況下，可檢測凝血指標[校準稀釋凝血酶時間（dTT）、蝰蛇毒凝血時間（ECT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）]評估服用達比加群後的抗凝強弱。INR不適合於監測達比加群酯的抗凝活性。

與其他藥物的相互影響：禁止使用環孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑、他克莫司和決奈達隆。胺碘酮、奎尼丁、維拉帕米和替格瑞洛，聯合使用時應謹慎。三、利伐沙班（全球第一個口服直接Xa因子抑製劑）

利伐沙班藥物特點：

1、單靶點直接抑制Xa因子口服給葯，不管是在空腹還是在飽腹狀態下生物利用度接近100%，起效迅速2-4小時達峰。

2、治療窗寬，無需監測INR。

3、而且食物藥物相互作用少。

4、經過腎臟代謝，從腎、膽囊排泄。

5、通常無需調正計量，與年齡、性別、體重、臟器（肝、腎）有關。

6、平均終末半衰期為5-13h。

7、多次給葯無蓄積。利伐沙班適應症：1、用於擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者，以預防靜脈血栓形成（VTE）。2、用於治療成人靜脈血栓形成（DVT），降低急性DVT後DVT複發和肺栓塞（PE）的風險。3、用於具有一種或多種危險因素（例如：充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發作病史）的非瓣膜性房顫成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的風險。在使用華法林治療控制良好的條件下，與華法林相比，利伐沙班在降低卒中及全身性栓塞風險方面的相對有效性的數據有限。如果發生漏服，應立即服用利伐沙班。並於次日繼續接受每日一次給葯。不應為了彌補漏服的劑量而在一日之內將劑量加倍。服用方式：利伐沙班15mg和 20mg應與食物同服。曾報告過少數用藥過量病例（最高達600mg），但沒有出血併發症或其他不良反應。由於吸收程度有限，因此給予50mg或更高的超治療劑量利伐沙班之後，預期會觀察到上限效應，平均血葯暴露水平不會進一步升高。出血的觀察及處理：如果接受利伐沙班的患者發生出血併發症，應適當延遲利伐沙班的下一次給葯時間，或者應停葯。根據需要採取適當的對症治療，例如機械壓迫（如針對重度鼻衄）、採用出血控制流程進行手術止血、補液和血流動力學支持、血液製品（濃縮紅細胞或新鮮冷凍血漿，取決於相關的貧血或凝血異常）或血糖。如果上述措施無法控制出血，應考慮使用特定的促凝血逆轉劑，例如凝血酶原複合物（PCC），活化的凝血酶原複合物（APCC）。硫酸魚精蛋白和維生素K不會影響利伐沙班的抗凝活性。

利伐沙班的血漿蛋白結合率較高，不易被透析，因此透析不適用。與其它藥物的相互作用：對於應用吡咯類抗真菌葯（例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑）或HIV蛋白酶抑製劑（例如利托那韋）等全身用藥的患者，不推薦同時使用利伐沙班，可能會引起利伐沙班血葯濃度升高，增加出血風險。在合併使用影響止血作用的藥物（例如NSAIDs、乙醯水楊酸、血小板聚集抑製劑）的患者中，需小心用藥。對於存在潰瘍性胃腸疾病發生風險的患者，應考慮採取適當的預防性治療。出血預防和監測：1、避免跌倒、碰傷、摳鼻、揉眼等。2、規律飲食，避免食用刺激性或過硬食物。3、使用軟刷毛牙刷，正確刷牙方法。4、盡量避免熱敷。5、發現出血情況及時給予對症處理，積極就醫。參考文獻：1、Best Practice & Research Clinical Haematology. Vol. 17, No. 1, pp. 105–125, 20042、Roffi M, et al. European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehv3203、中國經皮冠狀動脈介入治療指南