溢乳、月經遲遲不來，小心這個病！

這種疾病占不孕女性的15%-20%，常導致無排卵、閉經、不孕、溢乳和性激素功能減退。作者|孫東霞 王敏來源 | 醫學界婦產科頻道本期主人公：蝦滑

蝦滑，女，28歲芳齡，結婚1年半，月經稀發2年，雙側溢乳，經檢查基礎內分泌PRL：168ng/ml，余無其它陽性體征，最終被診斷為高泌乳素血症。什麼是高催乳素血症？高催乳素血症是指血清PRL水平異常升高（>25ug/L或1.14nmol/L），是臨床常見的生殖內分泌疾病，占不孕女性的15%-20%，常導致無排卵、閉經、不孕、溢乳和性激素功能減退。泌乳素又是什麼？泌乳素是一種多肽激素，也叫催乳素（PRL），是腦垂體所分泌的激素中的一種。婦女在懷孕後期及哺乳期，泌乳素分泌旺盛，以促進乳腺發育與泌乳。

1、泌乳素的生理作用泌乳素是由垂體分泌的，可促進乳腺的生長發育、乳汁的合成和分泌。此外，PRL可直接影響黃體功能，維持黃體細胞膜的完整性及膜上LH受體的數量，參與調節黃體合成孕酮的過程。因此適當的PRL是維持黃體功能所必需的。其中部分黃體功能不全的患者和孕酮水平低就可能與PRL升高有關。同樣，泌乳素過低也會抑制孕酮的合成。2、泌乳素的分泌調控垂體具有高親和力的多巴胺受體、分泌泌乳素主要受下丘腦多巴胺的抑制，多巴胺可直接作用於垂體的泌乳細胞干擾PRL的轉錄。血中PRL升高可刺激多巴胺的分泌，提示下丘腦多巴胺和垂體PRL之間存在短反饋調節機制。而多巴胺除受PRL水平的調節外，也可通過負反饋抑制多巴胺的合成而控制自身的內分泌。3、泌乳素在血液循環中有3種形式小分子泌乳素：分子量為22000，在血循環中佔80%-90%，具有較高的生物活性，升高可導致一系列臨床癥狀；大分子泌乳素：分子量為50000，在血循環中佔8%-20%，不能穿過毛細血管壁；大大分子泌乳素：分子量>100 000，在血循環中佔1%-5%，不能穿過毛細血管壁。值得注意的是：由於泌乳素分子量的不同，後兩種在體內沒有生物學效應，免疫活性不受影響；但其半衰期長，易於在循環中累積，導致免疫活性測定的泌乳素升高。臨床上發現有些特發性的高泌乳素血症患者，雖然泌乳素明顯增高，但沒有任何臨床癥狀。所以，泌乳素水平與臨床癥狀的不一致性原因就在這兒。引起高催乳素症的原因有哪些？引起高催乳素血症的原因有很多（如下圖所示）。某些生理狀態，如夜間睡眠、高蛋白高脂飲食、妊娠、哺乳、刺激乳頭乳房、性交、過飽或過餓和神經緊張等，都會引起泌乳素輕度升高。所以，在臨床中如果有查泌乳素這一項時，醫生一般建議靜坐15-20分鐘後再抽血檢測。表 高催乳素血症的病因及發病機制分類病因機制生理性妊娠刺激乳房哺乳應激運動睡眠雌激素水平升高通過自主神經系統抑制多巴胺系統減少多巴胺的刺激垂體病變垂體腫瘤：微或大催乳素瘤，腺瘤，下丘腦炳阻斷垂體炎肢端肥大症庫欣綜合征空蝶鞍綜合征Rathke囊腫浸潤性疾患（肺結核，肉瘤樣變）阻斷下丘腦多巴胺的運輸和（或）GH和PRL的分泌生長激素腺瘤分泌PRL促皮質激素細胞腺瘤分泌PRL垂體損傷/退化垂體受壓垂體浸潤下丘腦病變原發性甲狀腺功能低下甲狀腺功能減退下丘腦損傷或受壓增加下丘腦TRH的分泌和降低其代謝糖皮質激素合成減少，對抑制PRL分泌的作用下降多巴胺合成減少藥物抗精神病葯催吐葯抗高血壓葯三環類抗抑鬱葯阿片製劑雌激素維拉帕米蛋白酶抑製藥抑制多巴胺釋放刺激下丘腦阿片樣受體刺激泌乳細胞未知神經源性胸壁損傷脊髓損害阻斷中樞神經通路，減少多巴胺釋放至垂體門脈系統PRL產生增加PCOS卵巢切除術暫時升高PRLPRL清除減少腎衰竭肝功能不全PRL清除減少以及PRL對中樞的刺激增加異常PRL分子巨催乳素血症PRL與IgG結合形成多聚體，不能與PRL受體有效結合特發性未知未知高泌乳素血症的臨床表現有哪些？溢乳：為最常見的臨床癥狀。通暢為雙側，也可為單側。卵巢功能障礙：高PRL常伴有卵巢功能障礙、黃體功能不足、卵泡未破裂黃素化、無排卵、各種月經異常、月經少甚至閉經。多毛：原因不明，可能由於PRL直接刺激腎上腺皮質合成DHA而引起雄激素過多，或由於持續不排卵引起雄激素過多。低雌激素癥狀：抑鬱、潮熱、陰道乾燥等類似絕經癥狀。大腫瘤壓迫周圍組織可引起頭痛和視野障礙。

如何治療高泌乳素血症？治療目標：降低PRL水平，抑制腫瘤生長，恢復性腺及生育功能及抑制溢乳。根據PRL的水平可定期觀察、手術和放療。目前，對於高PRL患者，針對病因，以藥物為主，手術及放療為輔，根據個體化原則進行選擇治療。1.定期觀察用於輕度溢乳、月經規律、卵巢功能尚未受到影響，PRL在正常範圍內或特發性增高患者。如有月經稀發、排除禁忌症後可用孕激素定期撤退出血、無必要長期服用溴隱亭。即使垂體微腺瘤也可觀察，由於腺瘤的生長速度很慢，每年定期複查。如為低刺激素閉經或不孕症患者，則應藥物治療。2.藥物治療（1）溴隱亭：具有多巴胺活性，能直接作用於垂體泌乳素細胞，有效抑制PRL分泌，恢復性腺功能，減小PRL瘤的體積，是目前臨床上最常用、最有效的藥物。劃重點適應症：高泌乳素瘤；泌乳素腺瘤；閉經-溢乳綜合征；高泌乳素血症伴不孕症；垂體腺瘤；包括手術後仍有高PRL及溢乳；空蝶鞍綜合征；不明原因不孕症、雖然PRL正常，亦可試用小劑量溴隱亭治療；垂體生長激素腺瘤。禁忌症：控制不良的高血壓、妊娠高血壓綜合征、冠心病、肝臟疾病、精神病患者；有腦卒中史，煙、毒癮史者；對麥角鹼過敏者。用法：從小劑量開始，逐漸遞增；以口服為主，治療期間密切監測PRL和隨訪。為了減少藥物的副作用，從小劑量開始，1.25mg/d，進晚餐時或睡前服用，每3-7天遞增1.25mg，遞增至需要治療的劑量。治療後平均恢復月經的時間為6-9周，溢乳停止需要6-11周。停葯時再次治療時也需要從小劑量開始。對副作用嚴重不耐受者，可將溴隱亭放在陰道後穹窿，避免了肝臟的首過效應。藥物安全性FDA對本葯的妊娠安全性分級為B級；藥物治療誘導妊娠後，母嬰危險都較低，其妊娠類似於自然妊娠過程，流產率、胎兒畸形率及雙胎妊娠率無明顯升高；妊娠後仍建議治療至胎盤建立替代妊娠黃體的作用（約12周以上）。效果及劑量調整當溢乳閉經癥狀消失後，可酌情減量或停葯觀察。為防止停葯後的反跳現象，應逐步減量，找到一個能維持PRL正常水平的最小有效劑量持續服用。每1-2個月減少1.25mg，如維持在低劑量藥物達1年，且無PRL水平反彈，則可停葯，停葯後應定期隨訪。（2）卡麥角林：0.25-0.5mg，每周2次，治療4周後，可增加到最大劑量1mg，每周2次。因其對胎兒的安全性問題，目前該葯尚不能應用於欲妊娠的患者，缺乏長期的觀察。（3）左旋多巴：用量為0.5mg，每日3次，連續服用半年，大部分患者在用藥1個月後月經恢復，用藥1-2個月溢乳消失。3.促排卵治療多數患者經溴隱亭治療後可恢復排卵，月經恢復正常。而部分患者在PRL水平正常後仍無排卵，如無生育要求，要定期補充孕激素保護子宮內膜。有生育要求者可採用溴隱亭-CC-HCG、溴隱亭-HMG-HCG、GnRH-a脈衝療法-溴隱亭等配伍治療。4.手術治療適用於生長迅速，藥物治療效果差，出現明顯壓迫癥狀如視野模糊、頭痛、嘔吐等，選擇手術治療。5.放射治療主要用於手術治療不徹底時的補充治療、藥物治療不能耐受或伴有其他疾病不能手術者。參考文獻1.喬傑.生殖醫學臨床診療常規[M].人民軍醫出版社.20132.陳建明.實用不孕不育診斷與治療[M].廣東科技出版社,2013.3.葉碧綠,林金芳,梁小燕等.高催乳素血症對女性生殖功能的影響及其治療[J].中華婦產科雜誌,2008,(4)43:310-312.4.高催乳素血症診療共識[J].中華婦產科雜誌,2009,44(9):712-718.
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