預混胰島素類似物的臨床應用

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　　隨著居民生活方式的改變，我國糖尿病的流行趨勢日益嚴峻。楊文英教授2010年發表在《新英格蘭雜誌》（NEJM）上的文章數據顯示，中國成人糖尿病患病率已達9.7%，患病人數達9240萬人。然而，我國糖尿病的防控現狀卻令人擔憂。

　　調查顯示，我國糖尿病的診斷、治療和控制率普遍偏低，僅有30.1%的糖尿病患者明確診斷、25.8%的糖尿病患者接受降糖治療，這其中僅有39.7%達到了血糖控制目標[糖化血紅蛋白（HbA1c）＜7.0%]，若不積極干預，糖尿病患病率還會繼續攀升（JAMA 2013,310:948-958）。

　　大部分2型糖尿病（T2DM）患者最終都需要接受胰島素治療。因而，胰島素治療策略的選擇是我國T2DM患者血糖管理的重要問題。

　　預混胰島素類似物是我國臨床常用的胰島素製劑之一，對此，中日醫院楊文英教授、華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院陳璐璐教授就中國胰島素的治療現狀以及預混胰島素類似物在我國患者中的應用優勢等問題進行了闡述。

從葯代藥效學看預混胰島素類似物在我國T2DM患者中的應用（楊文英教授）

　　我國糖尿病患者的胰島素起始治療時機較晚，大量患者仍以口服降糖藥物（OAD）治療為主，且血糖控制尚未達標。2013年紀立農教授領銜的一項多中心、橫斷面調查研究顯示，在我國，65.88%的糖尿病患者單純接受OAD治療，相比之下，起始胰島素治療的患者比例僅為33.93%，這些患者中僅26%~38%達到了血糖控制目標；此外，數據顯示，即便是胰島素應用者的血糖控制狀況也是差強人意，僅26.21%達到了血糖控制目標（BMC public health 2013,13:602）。因此，楊文英教授表示，規範我國胰島素的臨床應用迫在眉睫。

我國T2DM患者病理生理學特點

　　機制分析顯示，我國T2DM患者以β細胞功能受損為主，並且早相胰島素分泌缺失顯著[Chin Med J 2008,121（21）：2119]，及時補充外源性胰島素，不僅可優化血糖控制，還有助於解除高糖毒性，保護胰島β細胞。此外，由於早相分泌缺失嚴重，我國患者的餐後血糖（PPG）普遍較高。楊文英教授進行的全國糖尿病流行病學調查結果顯示，與西方人相比，東方人新診斷糖尿病患者中空腹血糖未達到糖尿病診斷標準，但口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）餐後2小時血糖升高已達到糖尿病診斷標準的比例明顯升高[N Eng J Med 2010,362（12）：1090]。依據患者特徵，我國糖尿病的血糖干預，應儘早給予胰島素治療，並應特別關注PPG。

預混胰島素類似物的葯代藥效學特點

　　正常生理狀態下的胰島素分泌包括基礎分泌和餐時分泌兩種。理想的胰島素製劑應包含速效和長效兩部分，前者快速達峰，模擬餐時胰島素分泌；後者長時間起效，模擬基礎胰島素分泌。預混胰島素含有固定配比的餐時和基礎兩種胰島素組分，因而可同時滿足人體對餐時和基礎胰島素的需求。2011年國際糖尿病聯盟（IDF）在《餐後血糖管理指南》中明確表示，相比預混人胰島素，預混胰島素類似物能更好地控制PPG。由30%速效門冬胰島素與70%中效精蛋白結合胰島素混合而成的預混胰島素類似物門冬胰島素30，具有快速吸收、快速達峰、快速恢復等特點，更接近生理性胰島素分泌模式。與預混人胰島素30相比，門冬胰島素30血清胰島素峰值出現得更早、更高，因而可更好地改善PPG[Drugs 2012,72（1）：1495]。

　　在健康志願者中開展的隨機雙盲研究顯示，與預混人胰島素30相比，門冬胰島素30吸收更迅速[0~90 min 的胰島素濃度曲線下面積：1403 mU/（L·min）對752 mU/（L·min），P＜0.001]，達峰濃度更高（23.4 mU/L對15.5 mU/L，P<0.001），且達峰時間縮短近乎一半（60 min對110 min，P=0.001）[Eur J Clin Pharmacol 2000 Aug;56（5）：399-403]。因此，門冬胰島素30通過模擬生理胰島素分泌，有效解決中國患者早相胰島素分泌缺陷和PPG升高兩大問題，是符合中國患者特點的胰島素起始治療選擇。

預混胰島素類似物：兼顧療效和安全性的胰島素治療選擇（陳璐璐教授）

　　預混胰島素能同時提供基礎和餐時胰島素，兼顧空腹血糖（FPG）和PPG控制，是適合需要使用胰島素的糖尿病患者的治療選擇，在中國人群中積累了大量從初始到強化治療的療效和安全性證據。

預混胰島素類似物起始治療

　　研究表明，對於OAD治療血糖控制欠佳的糖尿病患者而言，應儘早開始胰島素治療，不僅有助於改善血糖控制，並且安全性良好。一項平行組隨機治療達標研究，納入321例OAD治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者，起始門冬胰島素30治療24周，結果顯示，每日2次和每日3次給予門冬胰島素30組的HbAlc分別降低2.48%和2.81%，血糖達標率（HbAlc＜7%）分別達51.3%和65.8%，且未升高低血糖發生風險（Diabetes Care 2008,31:852）。

　　大部分患者接受每日2次預混胰島素類似物治療可達到良好的降糖療效。INITIATE研究中，OAD治療控制不佳的2型糖尿病患者起始門冬胰島素30每日2次治療，其HbA1c的降低較起始甘精胰島素治療更為顯著[（6.91±1.17）%對（7.41±1.24）%，P＜0.01]，且更多患者達標（HbA1c≤6.5%：42%對28%，P＜0.05；HbA1c＜7.0%：66%對40%，P＜0.001）（Diabetes Care 2005,28:260）。即使是每日1次門冬胰島素30治療，BIAsp-3756研究結果顯示，治療24周，每日1次門冬胰島素30的HbA1c降低也非劣於每日1次甘精胰島素（分別較基線下降0.78%和0.65%），兩組患者HbA1c達標率相當（29.1%對30.0%），但門冬胰島素30的血糖控制更為平穩，此外兩組患者低血糖發生率無明顯差異[Curr Med Res Opin. 2013,29（12）：1599-608]。

　　一些大型觀察性研究也提供了大量預混胰島素類似物起始治療的有益證據。PRESENT研究中國區數據顯示，OAD控制不佳的T2DM患者接受門冬胰島素30治療3個月後，HbAlc、FPG和PPG分別較基線下降2.04%、3.51 mmol/L、6.51 mmol/L（P值均＜0.01）下降幅度顯著，49.4%的患者達到了血糖控制目標，並且總體低血糖事件和重度低血糖事件均有所減少[中華內分泌代謝雜誌 2008,24（6）：616]。A1chieve研究中，中國地區11020例患者有77.8%選擇門冬胰島素30治療，結果顯示，門冬胰島素30治療24周後，2512例既往未治療者的HbA1c達標率（＜7.0%）由基線6.9%上升至58.9%；4100例既往單用OAD治療者HbA1c達標率由9.7%上升至54.2%，平均HbA1c降低2.5%，FPG降低3.5 mmol/L，PPG降低5.5 mmol/L。研究還顯示，門冬胰島素30在中國患者中的耐受性良好，總體低血糖和夜間低血糖事件均有所降低，且未見體重明顯增加[中華糖尿病雜誌 2012,4（10）：607]。

胰島素治療方案轉化

　　在A1chieve研究中，1191例既往已應用預混人胰島素聯合或不聯合OAD治療的患者，在納入研究後轉為門冬胰島素30治療24周，HbA1c達標率上升36.6%，平均HbA1c降低1.7%、FPG降低2.2 mmol/L、PPG降低3.1 mmol/L；238例在納入研究前接受基礎胰島素治療患者[158例為甘精胰島素；80例為中性魚精蛋白鋅胰島素（NPH胰島素）]轉為門冬胰島素30治療，HbA1c由基線9.0%降至7.1%，FPG和PPG分別下降2.3 mmol/L和3.7 mmol/L（《中華醫學會第十一次全國內分泌學學術會議論文彙編》2012）。研究提示，中國患者無論是起始還是從其他胰島素方案轉為門冬胰島素30治療，血糖均可得到全面改善。

胰島素強化治療

　　胰島素強化治療是T2DM降糖達標的重要策略。研究顯示，中國患者接受門冬胰島素30每日3次治療後HbA1c達標率為65.8%，優於每日2次門冬胰島素30治療（51.3%），兩組患者的夜間低血糖發生率和體重改變無顯著差異（Diabetes Care 2008,31:852-856）。李焱等在T2DM患者中比較了門冬胰島素30每日3次、基礎-餐時胰島素類似物和基礎-餐時人胰島素三種強化治療方案的療效，結果顯示，門冬胰島素30組與兩個基礎-餐時胰島素治療組在血糖控制上的療效和安全性相當，但門冬胰島素30每日3次的強化治療方案更為簡單便捷（中華內分泌代謝雜誌 2008，24:62-622）。

　　《中國T2DM防治指南》2010版首次將預混胰島素類似物每日3次方案納入胰島素強化治療方案的選擇中。2013年《中國T2DM防治指南》在保留上述推薦的基礎上，對胰島素治療路徑進行了更為明確的推薦，提出HbA1c＞9.0%或FPG＞11.1 mmol/L 的新診斷T2DM患者可進行短期胰島素強化治療，可選方案包括MDI、CSII或預混胰島素每日2次或3次。

（本文內容轉自中國醫學論壇報《循環周刊》第一期（2015-3-19）《預混胰島素類似物在中國患者中的治療地位》）

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