抗菌藥物的合理應用

06-04

細菌耐葯已經成為臨床感染性疾病治療中的一大難題，而其中抗生素的不合理應用是導致細菌耐葯的重要原因，如果我們不重視這一問題，不久的將來我們將無葯可用。因此，合理使用抗生素是我們每一個臨床醫務工作者的共同責任。

一、概論南京總醫院呼吸內科施毅

抗生素治療的最新進展是，根據藥物的的葯代動力學和藥效動力學來指導用藥。所謂PK是抗生素的葯代動力學，指藥物在體內的吸收、分布、排泄等代謝過程；所謂PD是抗生素藥效動力學，指藥物在體內如何發揮殺菌作用。

1．抗生素的PK/PD：根據抗生素的PK/PD參數，可以將抗生素分為以下兩種主要類型：⑴濃度依賴性：評價此類藥物的參數為：①用藥後血清藥物的峰值濃度（Cmax）和細菌最低抑菌濃度（MIC）的比值——Cmax/MIC，當比值＞8-10時此類藥物的抗菌活性最強；②用藥後血清葯時曲線下面積（AUC）和細菌最低抑菌濃度（MIC）的比值——AUC/MIC（又稱AUIC），當比值＞30（革蘭陽性球菌）或＞125（革蘭陰性桿菌）此類藥物的抗菌活性最強。⑵時間依賴性：評價此類藥物的參數為：用藥後血清葯濃度在用藥間隔期內高於細菌MIC時間的百分比（T＞MIC），當＞40%時此類藥物的抗菌活性最強。2．抗菌藥物依據PK/PD分為：⑴濃度依賴性抗生素：對致病菌的殺菌作用取決於峰濃度，如氨基糖甙類、氟喹諾酮類、酮內酯類、兩性黴素B等，主要參考參數為：AUC0-24/MIC(AUIC)、Cmax/MIC。

⑵時間依賴性抗生素：抗菌作用與同細菌作用時間密切相關，如多數β-內醯胺類、林可黴素類、惡唑烷酮類，主要參數為：T＞MIC。

⑶與時間有關，但抗菌活性持續時間較長：部分藥物的抗菌活性既與時間有關，也與濃度和抗生素後效應（PAE）有關，如主要為時間依賴但有PAE或消除半衰期（T1/2）較長的藥物，如鏈陽黴素、四環素、碳青黴烯類、糖肽類、大環內酯類、唑類抗真菌葯，主要參數為：T＞MIC、PAE、T1/2、AUC/MIC。

二、喹諾酮類抗菌藥物

是近年來發展十分迅速的一類抗菌藥物，國內臨床已在普遍應用，該類藥物有許多優點，但也有許多不足，目前存在一定濫用的傾向，應加以注意：①是典型的濃度依賴性抗生素；②通常應將總劑量一次給葯。

1、喹諾酮的新分類方法（表1）：

表1喹諾酮類抗菌藥物的分類及抗菌譜特點

	第一代	第二代	第三代	第四代
藥物	萘定酸吡派酸	氧氟沙星環丙沙星培氟沙星	左氧沙星司帕沙星格帕沙星	加替沙星莫西沙星克林沙星
抗菌譜特點	只對Gˉ桿菌有效	主要對Gˉ桿菌有效	Gˉ桿菌和G 球菌；在第二代的基礎上增加了對G 球菌的活性	Gˉ桿菌，G 球菌，厭氧菌；在第三代的基礎上增加了對厭氧菌的活性
應用範圍	用於腸道、尿道感染，毒性較大	可用於各系統感染	各系統感染	各系統感染

我們將第三和第四代氟喹諾酮類稱為新喹諾酮類藥物，因為其抗菌活性擴大至陽性球菌，其葯動學的特點為半衰期延長，AUC增大，是更典型的濃度依賴性抗菌藥物，更適合於每日用藥一次。從社區呼吸道感染的角度出發，由於其常見病原體為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌，以及非典型病原體如肺炎支原體、肺炎衣原體和嗜肺軍團菌，而第三代和第四代氟喹諾酮的抗菌譜可以覆蓋這些病原體，又將它們稱為呼吸喹諾酮類抗菌藥物。

2、選擇喹諾酮類抗菌藥物的PK/PD參數：⑴為達到理想的抗菌效果：AUIC：對G-菌應該＞100-125，G 菌應該＞30；Cmax/MIC應該＞8-10，為減少耐藥性：Cmax/MIC應該＞8-10。⑵AUIC是濃度依賴性抗生素療效的關鍵性PK/PD參數，最主要用於評價氟喹諾酮類。⑶喹喏酮類抗菌藥物：AUIC＜125，細菌清除率＜30%；AUIC＞125，細菌清除率高達80%；臨界值AUIC＞125；因此，對G＋球菌、免疫健全患者：AUIC≥30；G－桿菌、免疫損害患者：AUIC≥100（125）。⑷Cmax/MIC也是濃度依賴性抗生素療效的關鍵性PK/PD參數，常用於評價氨基糖甙類抗生素的療效：Cmax/MIC8～12，臨床有效率90%；臨界值：Cmax/MIC10～12。3、如何選擇喹諾酮類？⑴莫西沙星、左氧氟沙星、環丙沙星？——如果考慮以革蘭陽性球菌可能性大，選擇四代如「莫西沙星」；如果考慮以革蘭陰性桿菌可能性大，選擇二代如「環丙沙星」；如果難以確定哪種細菌的可能性大，可以選擇「左氧氟沙星」。⑵喹諾酮類藥物的缺點：抗菌譜相對較窄，血葯濃度相對偏低，細菌耐藥性，不良反應，藥物相互作用多。

①目前已經退市的喹諾酮藥物（見表2）：

表2喹諾酮類藥物因不良反應退市的藥物

藥物不良反應

替馬沙星（雅培）溶血、過敏、肝腎功能損害

格帕沙星（日本大冢）Q-T延長，尖端扭轉性室速（停止進入中國）

曲伐沙星（美國輝瑞）肝功能損害（限制在特殊病例使用）

司帕沙星（大日本）光敏反應、休克、Q-T延長（限制使用）

洛美沙星（北陸）光敏、Q-T延長

克林沙星光毒性和低血糖反應（停止使用）

依諾沙星茶鹼代謝（P450酶）

加替沙星（美國施貴寶）血糖代謝紊亂（對胰島的影響）

②常見不良反應及藥物相互作用：一般副反應：胃腸道反應，皮疹等，中樞神經系統；副作用：光毒性——培氟沙星、司帕沙星；關節軟骨毒性；肝毒性；心臟毒性；藥物相互作用：如與茶鹼、非甾體抗炎葯的相互作用；其它。

4、喹諾酮類藥物的用法：喹諾酮類抗菌藥物由於是典型的濃度依賴性藥物，所以給藥方法通常每日一次給葯，如左氧氟沙星，按病情輕重，可以採用0.3/次，0.5/次，0.75/次，但都為每日1次給葯，無論口服或靜脈給葯。莫西沙星也是這樣，0.4/次，每日1次給葯，無論口服或靜脈給葯。但環丙沙星例外，由於其為早期開發的藥物，消除半衰期短，仍然需要分次給葯，常用劑量為0.2/次，8～12小時1次，重症患者可以0.4/次，8～12小時1次。5、喹諾酮類藥物的不合理應用：

①用於既往有中樞神經系統感染和有癲癇病史的病人；②用於兒童、孕婦和哺乳期婦女；③作為一線抗結核病藥物；④在一種喹諾酮類療效不好時，替換使用另一種喹諾酮類；⑤與氨茶鹼、咖啡因和口服抗凝葯（華法令等）同時應用（傳統喹諾酮類）；⑥與含鋁鹽和鎂鹽制酸劑和非甾類抗炎劑合用。

三、β-內醯胺類抗生素此類抗生素一般血葯濃度較高，抗菌譜廣，殺菌力強，毒性較低，但應當注意的是：①耐葯菌株增多；②肺組織的濃度往往只是血濃度的幾分之一，在避免毒性的前提下要適當增大劑量；③是典型的時間依賴性抗生素，應將總劑量分次給葯；④注意過敏反應。（一）β-內醯胺類抗生素包括青黴素類、頭孢菌素類和非典型β-內醯胺類。1、青黴素類：⑴天然青黴素：①青黴素G：窄譜,主要對革蘭陽性球菌；②耐酶青黴素：青黴素V，可以口服，德國產；③天然青黴素長效製劑：普魯卡因青黴素、苄星青黴素G（長效西林）。⑵耐青黴素酶半合成青黴素：主要用於耐青黴素G金葡菌感染，但耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）無效，①甲氧西林（新青Ⅰ）；②苯唑西林（新青Ⅱ）；③乙氧萘西林（新青Ⅲ）；④氯唑西林（鄰氯青黴素）；⑤氟氯西林（氟氯青黴素）；⑥雙氯西林（雙氯青黴素）。⑶廣譜半合成青黴素：對革蘭陰性菌作用增強，對β內醯胺酶不穩定，對MRSA無效，目前共有四代產品。①第一代：氨基青黴素，廣譜，球菌，一般桿菌，銅綠假單胞菌無效：①氨苄西林；②阿莫西林。②第二代：羧基青黴素，擴大針對革蘭陰性桿菌，對銅綠假單胞菌有效，但作用不強；對厭氧菌有一定作用。替卡西林。③第三代：脲基青黴素，對銅綠假單胞菌作用較強；對厭氧菌有效，以及球菌：哌拉西林。④第四代：脒基青黴素，對陰性桿菌有效，對陽性球菌差；對銅綠假單胞菌耐葯：美西林。2、頭孢菌素類：頭孢菌素類抗生素是一類廣譜半合成抗生素，其母核為由頭孢菌素C裂解而獲得的7-氨基頭孢烷酸，具有抗菌作用強、耐青黴素酶、臨床療效高、毒性低、過敏反應較青黴素類少等優點，根據抗菌譜、對β內醯胺酶的穩定性以及對革蘭陰性桿菌抗菌活性的不同，目前將頭孢菌素分為四代。⑴第一代：對革蘭陽性菌作用好，略強於第二代，顯著強於第三代；對革蘭陰性桿菌作用差，對腸桿菌科細菌多無效；對β內醯胺酶穩定性差；對腎臟有一定毒性。如頭孢氨苄、頭孢唑林、頭孢拉定等。⑵第二代：對革蘭陽性菌作用較第一代略差或相仿，對革蘭陰性菌作用較第一代強，但不如第三代，對銅綠假單胞菌無效；對β內醯胺酶較穩定；對腎臟毒性小。如頭孢孟多、頭孢替安、頭孢呋辛、頭孢克羅、頭孢丙烯等。⑶第三代：對革蘭陽性菌作用弱，對革蘭陰性菌有強大的抗菌活性，某些品種對銅綠假單胞菌有較強作用；對β內醯胺酶高度穩定；對腎臟基本無毒性。如頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢甲肟、頭孢磺啶、頭孢地秦、頭孢匹胺、頭孢咪唑、頭孢地尼（口服）等。⑷第四代：與三代頭孢相比抗菌譜擴大，特別是對G 球菌，血葯濃度增高，透過血腦屏障能力增加；對β內醯胺酶高度穩定，尤其是AmpC酶；目前臨床上推薦用於細菌性腦膜炎、醫院獲得性肺炎、呼吸機相關性肺炎、敗血症、粒細胞缺乏合併感染及嚴重社區獲得性肺炎。如頭孢吡肟（頭孢匹美）、頭孢匹羅、頭孢唑蘭。3、非典型β內醯胺類抗生素⑴頭黴素類：抗菌譜與第二代頭孢菌素相仿，對β-內醯胺酶的穩定性較多數頭孢菌素為強；特點是對需氧菌和厭氧菌均有較強抗菌活性。如頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢替坦、頭孢拉宗、頭孢米諾。⑵碳青黴烯類：抗菌譜廣，幾乎能覆蓋所有常見的需氧革蘭陽性菌、陰性菌（包括腸球菌和假單胞菌等）與厭氧致病菌，抗菌活性強。①亞胺培南（伊米配能，泰能）：易被腎臟二肽酶滅活,故需加西司他丁（腎去氫肽酶抑製劑，1∶1）合用；②美羅培南（美平）：對腎肽酶穩定，不需加用腎酶抑製劑；③帕尼培南（克倍寧）：需加倍他米隆（1∶1）合用，後者可減少帕尼培南在腎組織中積聚而減少其腎毒性；④比阿培南；⑤多利培南。⑶青黴烯類：法羅培南。⑷β內醯胺酶抑製劑及其複合製劑：本身無或僅具有微弱的抗菌活性；對許多細菌產生的β內醯胺酶有較強的抑制作用。β內醯胺酶抑製劑：①克拉維酸（棒酸）：僅具微弱抗菌活性；②舒巴坦（青黴烷碸）：本身幾無抗菌活性，抑酶作用僅為棒酸的1/2～1/4，但其有一個特殊的作用，單葯對泛耐葯的不動桿菌有效；③他唑巴坦（三唑巴坦）：抑酶強度優於舒巴坦與棒酸。β內醯胺類/酶抑製劑複合製劑：①克拉維酸＋阿莫西林(安美汀)(1∶2～1∶14)②克拉維酸＋替卡西林(特美汀)(1∶30，1∶15)③舒巴坦＋氨苄西林(優立新)(1∶2)④舒巴坦＋頭孢哌酮(舒普深)(1∶1)⑤三唑巴坦＋哌拉西林(特治星)(1∶8)⑥舒巴坦＋頭孢三嗪(可賽舒)(1∶4)⑦舒巴坦＋阿莫西林(泰霸猛)(1∶2，1∶1)⑧舒巴坦＋哌拉西林(特滅)(1∶2)⑨舒巴坦＋美洛西林(漢光)(1∶4)⑩舒巴坦＋頭孢他啶⑾三唑巴坦＋頭孢三嗪⑿三唑巴坦＋頭孢哌酮(凱舒特)(1∶4)　（二）β-內醯胺類抗生素—時間依賴性抗生素的藥效學參數1、T＞MIC的臨界值：表3。

表3β-內醯胺類抗生素的有效T＞MIC

臨界值

抑菌效應殺菌效應

青黴素類30%50%

頭孢菌素類35-40%60-70%

碳青黴烯類20-30%40-50%

2、%T＞MIC的最大化：增加每次給藥量；增加每日給葯次數；延長點滴時間或持續給葯。（三）β內醯胺類抗生素的應用方法①時間依賴性抗菌藥物，要點是T＞MIC；所以必須分次給葯，通常為6～8小時1次，而且不提倡Bid或Tid的給藥方法；只有少數或病情輕時可以12小時1次，如頭孢吡肟；只有頭孢曲松和厄它培南由於半衰期較長，輕症患者可以每日1次給葯。②改變給藥方法；通常抗生素靜脈給葯時是半小時左右滴完，如延長靜脈給葯時間至2-3小時，可以增加T＞MIC，有可能增加療效，有助於克服細菌耐葯的限制。也有作者提出持續靜脈給葯，也可以增加這類藥物的T＞MIC，如美羅培南，先給一個負荷劑量，然後持續靜脈泵入，同樣可以增加療效。

（四）β內醯胺類抗生素的不合理應用

①把第三代頭孢菌素作為治療「社區獲得性肺炎」的首選藥物；②當一種藥物療效不好時，同類藥物之間的更換；③把頭孢哌酮等含有甲基四氮唑側鏈結構的頭孢菌素應用於有出血傾向的病人；④把頭孢唑林與氨基糖苷類（例如阿米卡星）聯合應用於老年人或有潛在腎功能不全的病人；⑤未重視對青黴素過敏史的詢問，頭孢菌素與青黴素之間有10%的交叉過敏性；⑥將時間依賴性的β內醯胺類抗生素每日1次大劑量給葯。