【頭條】46，XX男性性逆轉綜合征

本文作者為上海交通大學附屬兒童醫院內分泌科呂擁芬、李嬪，本文已經發表在《兒科學大查房》2013年第六期。

摘要

46，XX男性性逆轉綜合征是一種特殊的性分化異常疾病，表現為染色體核型和性表型相反，其發病率為1/30000~1/20000，家族發病的情況罕見。Y染色體性別決定區（SRY）可使具有雙潛能的性腺分化為睾丸，因此多數SRY基因陽性患者的生殖器正常，而SRY基因陰性的患者常表現為兩性畸形，僅少數SRY基因陽性的患者會出現兩性畸形。由於多數患者的癥狀不明顯，青春期前確診率不足20%，成年後常因不育就診而被檢出。內分泌功能檢測常表現為高促性腺激素性功能減退，為明確診斷並將其與類似疾病加以區分，除依據臨床癥狀及內分泌診斷標準外，還應進行細胞遺傳學分析及SRY基因檢測。在兒童期確診患者的主訴多為畸形，如尿道下裂及隱睾，治療應首先糾正泌尿生殖器畸形。在青春期開始後，應給予激素替代治療，以維持第二性徵。

1. 病例介紹

患兒，16月齡，社會性別：男，因「出生後外生殖器異常1年余」入院。

患兒於出生後即被發現有外生殖器異常，「陰莖」短小，雙側「陰囊」可觸及睾丸樣組織，隨年齡增長癥狀無明顯好轉。未發現視力、聽力及嗅覺等方面的異常。既往體健，否認心、肝、腎等器官慢性疾病史，否認外傷史，生長發育同正常同齡兒童。患兒系第2胎第2產，孕齡39周，順產，出生體重2.9 kg，否認窒息搶救史。父親25歲，母親24歲，均體健。母親妊娠期間無患病史，無特殊藥物服用史及有毒物質接觸史。家族中無類似疾病患者。

入院體格檢查：體重13 kg，身高85 cm。神志清，反應好，身材勻稱，無特殊面容。心率100次/min，心音有力，心律齊，呼吸平穩，雙肺呼吸音粗，無啰音。腹部平軟，肝臟肋下1 cm，質軟。四肢活動可，神經系統無陽性體征。龜頭陰莖發育極差，且出現腹曲，貌如陰蒂，陰莖背側有少許帽狀皮膚堆積，尿道開口於陰莖體部，陰囊呈陰唇狀分裂，兩側底部可觸及睾丸樣組織，容積0.8~1.0 mL，陰莖陰囊倒置。外陰PH1期，雙側腹股溝無可回復性腫塊。

2. 診療經過

2.1 相關檢查及診斷

入院後，根據患兒體征考慮為性腺發育異常，故第一步給予盆腔、陰囊及腎上腺B超檢查，並進行染色體、Y染色體性別決定區（SRY）基因、皮質醇（F）、促腎上腺皮質激素（ACTH）、17-羥孕酮（17-OHP）、孕酮（P）等檢測。檢查結果如下：

B超：雙側陰囊內有睾丸回聲，陰囊發育不良。睾丸位置較高，右側上下徑13 mm，前後徑 6 mm，橫徑8 mm；左側上下徑12 mm，前後徑6 mm，橫徑8 mm。雙側腹股溝及腎上腺無明顯異常回聲。盆腔未見子宮及卵巢。

染色體：抽取患兒外周血行淋巴細胞分離、培養，常規製片，胰酶消化法作G顯帶，每例分析20個分裂相，按照《人類細胞遺傳學國際命名體制（ISCN1995）》進行核型分析。結果顯示：染色體核型為46，XX（圖1）。所分析的20個分裂相均為女性核型，未發現染色體數目及結構有明顯異常。

SRY基因檢測：採用（SRY/Yp11.3）/（CEPX/DXZ1）位點特異性探針進行分子熒光原位雜交（FISH）檢測，在所分析的10個中期細胞中，未發現SRY基因，顯示為正常女性核型（圖2）。

其他檢查：17-OHP 2.03 nmmol/L，ACTH 8.68 pg/mL，F 298 nmmol/L，P 0.64 nmmol/L。血尿常規及肝腎功能等檢查正常。

經過以上初步檢查，確定患兒的染色體為46，XX，SRY基因陰性，故染色體性別呈女性。外生殖器表現似男性：龜頭陰莖發育極差，且出現腹曲，貌如陰蒂，陰莖背側有少許帽狀皮膚堆積，尿道開口於陰莖體部，陰囊呈陰唇狀分裂，兩側底部可觸及睾丸樣組織，容積0.8~1.0 mL，陰莖陰囊倒置。B超檢查顯示陰囊內有睾丸回聲，未見子宮及卵巢，提示性腺性別可能為男性，隨後需行腹腔鏡探查性腺活檢以進一步明確。F、ACTH、17-OHP、P水平測定及B超等檢查不支持腎上腺性徵綜合征的診斷，無需再行ACTH興奮試驗。入院20 d後，完善術前準備，行腹腔鏡探查+膀胱鏡探查+雙側性腺活檢術。術中見雙側精索發育及輸精管發育尚可，均通過內環口，右側內環口未閉，未見明顯子宮卵巢組織。術中直視下置入膀胱鏡，尿道內見精阜，未見陰道開口。雙側睾丸位於陰囊。左、右側睾丸大小約1 cm×0.5 cm×0.5 cm，睾丸包膜尚完整。色澤微紅，有附睾形態。切取睾丸組織少許送病理檢查，結果提示雙側均為曲細精管組織（圖3~圖4）。

根據以上各項檢查結果，如患兒染色體呈女性核型，而性腺性別為男性，目前已排除真兩性畸形，46，XX男性性逆轉綜合征（sex reversal syndrome）的診斷明確。需進一步行促性腺素釋放激素（GnRH）及人絨毛膜促性腺素（HCG）興奮試驗，以了解其下丘腦-垂體-性腺軸及睾丸的功能。

GnRH興奮試驗結果：患兒GnRH興奮試驗結果詳見表。通常認為GnRH興奮試驗中正常反應為促黃體素（LH）在30~45 min內升高3~6倍，促卵泡激素（FSH）增加20%~50%；HCG興奮試驗中正常反應為睾酮（T）水平增加可達3倍以上。本例患兒LH基礎值為0.10 IU/L，峰值為2.04 IU/L；FSH基礎值為0.94 IU/L，峰值為7.43 IU/L，因此考慮本例患兒為非高促性腺激素性發育不良。

HCG興奮試驗結果：激發前T<0.69nmol ，激發後為9.78="" nmol/l；激發前雙氫睾酮43.51="" pg/ml，激發後為157.26="">

結合以上癥狀體征、實驗室以及病理檢查結果，本例患兒被確診為46，XX男性性逆轉綜合征，存在能合成和分泌雄激素能力的睾丸組織。

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2.2 治療方案及相關倫理學討論

針對本例患兒，為確定其最合適的社會性別，進行倫理學討論，結果如下：

若按患兒為女性撫養，需要進行以下手術治療：雙側睾丸切除術，女性外生殖器整形術，上述治療可能需要分期進行，成年後無正常月經、女性性徵及生育功能。若按男性撫養，需要進行以下手術治療：尿道下裂尿道成形術，上述治療同樣可能需要分期進行，成年後可能有性功能低下以及無生育能力。也可以選擇延遲手術，直至患兒成長至足以能自行決定時再行重建手術。然而，關於在成年時接受重建手術是否會獲得更好的效果尚不得而知，並且延遲手術可能不利於患兒在成長過程中建立正常的社會心理狀態。

由於現有醫學診斷與治療的局限性，性別畸形本身的複雜性，尤其是在嬰幼兒時期患兒本人無法對其自身性別進行確定和判斷，因此不確定患兒青春期後會出現何種改變，可能出現以下情況：

①性別畸形可能引發一系列後遺症，如性腺喪失、畸形複發、心理異常、不育、青春期延遲等。

②手術問題：手術僅僅是性別畸形治療過程中一個環節，僅限於外生殖器畸形的矯正和病變性腺的切除，而非最終治療。患兒需要接受長久、全面的治療。手術對於患兒未來生理和心理發育的影響往往無法估計，通過現有手術方法，大量性別畸形患兒接受生殖器重建的遠期效果並不滿意。性別畸形需經一系列的手術治療，期間可能出現相應併發症，需要再次進行手術等治療，給患兒及家長造成一定的心理、生理和經濟負擔，甚至可能造成患兒相應功能喪失或死亡。

③其他治療問題：性別畸形的診治需要由小兒內分泌科、泌尿外科、外科、內科、心理科醫師等多學科團隊共同參與，並且需要小兒內分泌科、內科、心理科醫師等對患兒進行終身隨訪和治療。

④性功能及生育問題：無論選擇何種性別或採取何種治療方法，患兒青春期後均可能無法擁有正常性功能和生育能力。為了維持患兒的第二性狀，可能需要長期甚至終身應用激素替代治療，並且有可能因此引起一系列相關併發症，包括心血管疾病、骨骼發育異常、性格改變、誘發腫瘤等。

⑤心理問題：無論選擇何種性別或採取何種治療方法，患兒均可能會因外生殖器外觀與正常有不同程度的差異而產生自閉、孤獨、自卑等心理問題。

⑥治療時間問題：該病可能需要終身治療，患兒需要接受定期隨訪、藥物治療、手術治療等。

將相關情況告知患兒父母，他們表示充分理解，在通過倫理委員會審批後，決定行男性外生殖器重建手術。

3. 病例分析

3.1 46，XX性發育異常（DSD）

3.2 46，XX男性性逆轉綜合征

3.2.1 SRY基因陽性

3.2.1.1 Yp-Xp末端易位

3.2.1.2 性染色體和常染色體之間的易位

3.2.2 SRY基因陰性

3.2.2.1 SOX基因過度表達或缺失

3.2.2.2 參與性別決定的其他基因、分子發生突變

3.2.2.3 未能檢出XX/XY嵌合體

4. 總結

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