癌症、炎症與免疫的內在關係

炎症，是腫瘤的十大特徵之一；非可控性的炎症與腫瘤的發生、發展及侵襲轉移密切相關。「非可控性炎症惡性轉化的調控網路及其分子機制」目前已經成為2016年國家自然科學基金的重大研究計劃。腫瘤的生長不僅取決於惡性腫瘤細胞的遺傳改變，還取決於基質、血管、浸潤炎症細胞等腫瘤微環境(tumor microenvironment， TME)的改變；而免疫和炎症是構成腫瘤微環境的兩大核心。

近年來，越來越多的證據表明，腫瘤相關炎症能夠通過促進血管新生和轉移、顛覆抗腫瘤免疫應答及改變腫瘤細胞對化療葯的敏感性等方面促進腫瘤的生長和進展。 持續性的非可控的炎性微環境也能通過觸發基因突變從而導致腫瘤發生。此外腫瘤細胞如何逃避免疫監視一直是腫瘤免疫研究領域的熱點，一些新的抑制T細胞免疫的分子相繼被發現，比如B7-H4，TIM3，Lag3等。

那麼癌症、炎症以及機體免疫之間到底有著怎樣的聯繫？腫瘤微環境與腫瘤的耐葯及轉移之間的相關研究進展如何？近年來癌症研究領域取得了哪些臨床轉化成果呢？讓我們一一道來。

炎症與癌症

近年來科學家們進行了大量研究闡明了炎症和癌症之間的密切關聯，2016年12月，刊登在Cancer Research上研究報告中（DOI： 10.1158/0008-5472.CAN-16-0357 ），來自中國工程院院士樊代明帶領的研究小組通過研究闡明了幽門螺旋桿菌誘導胃癌發生過程，文章中他們揭示了促炎症信號通路如何促進癌細胞的增殖和存活；研究人員發現，IL-6激活的反饋迴路及其下游靶基因CypB能夠調節胃癌細胞的生長和存活，在這條迴路中STAT3介導了對miR-520d-5p的抑制，這項研究對於全面了解炎症與癌症之間的分子關聯提供了一些新基礎。此前杜克大學的研究人員發現了慢性腸道炎症與結腸癌進展之間的內在聯繫（doi：10.1016/j.stem.2016.01.006），研究人員主要對一種叫做miR-34a的microRNA進行了研究，這種microRNA分子與癌症幹細胞不對稱分裂的能力有關，能夠幫助癌症幹細胞維持自身群體同時產生不同類型的癌細胞；這一發現不僅可以幫助找到結腸癌的早期預警信號，還可以幫助開發新的治療方法對抗晚期結腸癌。

2017年5月，來自新加坡的研究人員在對兩種特殊炎性皮膚病的研究中發現，名為NLRP1的基因發生突變會導致機體炎症過度激活及癌症易感性的發生（doi：10.1016/j.cell.2016.09.001）。一個多世紀前，慢性炎症就已經被科學家們認定與惡性腫瘤擴散有關，並且其調控機制也有著相似的地方，近年來也有越來越多的證據表明了這兩種之間的關聯；此前國際雜誌The EMBO Journal發表了上海生科院生化與細胞所劉默芳研究組、王恩多研究組關於miR-155/miR-143介導炎症促進腫瘤細胞糖代謝的最新研究成果（doi：10.1038/emboj.2012.45）；文章中研究人員揭示了炎症信號通路參與調控腫瘤細胞能量代謝的新機理，對了解炎症相關腫瘤的發生機制具有重要意義。

癌症與免疫

近日，一項刊登在國際雜誌Science Translational Medicine上的研究報告中（DOI： 10.1126/scitranslmed.aal4712），來自芝加哥大學等機構的研究人員通過研究發現，幫助癌症擴散的血管或能增強免疫療法的治療效率；他們發現，通常被認為能夠促進癌細胞從原發性位點擴散到其它位點的淋巴管或許有其另外一面特徵。淋巴管能夠擴張到腫瘤周圍或腫瘤內部，這一過程稱之為淋巴管生成（lymphangiogenesis），該過程的發生常常和癌症擴散到新的位點之間存在一定關聯。最近發表在《Nature》雜誌上的一項研究指出（DOI:10.1038/nature22311 ），IFN-gamma-T細胞分泌的一類信號分子能夠切斷腫瘤組織的血液供應，因而對於實體瘤治療效果具有重要的影響；這一發現使得研究者們考慮如何提高T細胞免疫療法在治療實體瘤上的效果。

2017年3月，來自伯明翰大學的研究人員發現（DOI:10.1038/NCOMMS14760），γδT細胞可以產生免疫記憶，或將幫助開發抗感染和抗癌的新療法，γδT細胞是一種天然殺手，具有識別並破壞異常細胞的固有免疫能力。除了是天然殺手之外，研究還發現這些細胞還是非常聰明的免疫記憶細胞，它們可以適應過去遭遇的感染或者癌前細胞，並對之產生記憶。這個現象叫做免疫記憶，目前的疫苗也是基於這種現象開發的。但是由於γδT細胞識別靶標的方式不同，因此它們預示著開發疫苗以及針對感染和癌症的細胞治療的新途徑。」2016年刊登在Nature Medicine上的一篇研究報告中（doi：10.1038/nm.4086），研究人員表示，Treg細胞的異質性或能決定結腸癌亞型及後期免疫療法策略。Treg參與了多種免疫的調節過程，在腫瘤發病過程中，Treg往往扮演者「幫凶」的角色：它能夠通過抑制抗腫瘤免疫反應導致腫瘤的生長以及惡化。不過，在針對結腸癌的研究中卻出現了彼此矛盾的結果：一些研究發現Treg確實能夠促進腫瘤的惡化，但另外一些研究卻指出結腸癌組織中的Treg的增多能夠有效抑制腫瘤的生長；這項研究中，研究者證明了結腸癌的不同類型主要是由組織中的Treg亞群的不同組成方式而導致的，而且新發現的這一類F3型Treg具有與常規Treg不同的免疫調節作用。

腫瘤微環境與腫瘤耐葯及轉移

近年來，科學家通過不斷地深入研究闡明了腫瘤微環境、耐藥性、轉移以及腫瘤異質性之間的關聯。2017年3月，來自Ludwig癌症研究所等機構的研究人員在Nature刊文表示發現了腫瘤異質性和耐藥性的罪魁禍首（doi10.1038/nature21356），在所分析的40％的腫瘤細胞系中，他們發現，非染色體DNA（ecDNA）表達驅動腫瘤生長和存活相關的致癌基因的多個拷貝，並且可能有助於腫瘤的異質性和進化。2016年，來自比利時天主教魯汶大學等機構的研究人員通過研究表示，讓腫瘤氧氣供應正常化或是抵抗癌症的關鍵（doi：10.1038/nature19081），他們發現，腫瘤細胞中的氧氣缺乏改變它們的基因表達，因而導致癌症生長。這一發現是影響深遠的，這是因為它證實維持腫瘤中合適的氧氣供應抑制這些所謂的「表觀遺傳異常」，這一認識可能最終導致人們開發出新的靶向血管或這些表觀遺傳異常的抗癌藥物。

在一項發表在Immunity的研究中，來自美國匹茲堡大學癌症研究所的研究人員發現，腫瘤微環境或會讓抵抗腫瘤的T細胞因飢餓而失去抵抗功能，這一發現有潛力顯著地提高突破性免疫治療藥物的療效。2016年9月，刊登於國際雜誌Oncotarget上的一項研究報告中（doi：10.18632/oncotarget.11121），來自Bellvitge生物醫學研究所的研究人員通過研究揭示了腫瘤微環境在結直腸癌對療法產生耐受性過程中的關鍵作用，文章中，研究者揭示了腫瘤微環境中特定分子如何保護腫瘤細胞免於常規化療方法的殺滅，對療法產生耐受性是如今很多癌症患者面臨的巨大治療障礙，因此闡明癌細胞對療法產生耐受性的機制就顯得尤為重要。2016年11月，利物浦大學的研究人員通過研究揭示了腫瘤微環境如何幫助胰腺癌細胞抵抗化療（DOI：10.1158/0008-5472.CAN-16-1201），在這項研究中研究人員對TAM和成纖維細胞如何促進胰腺癌產生化療抵抗進行了研究；他們發現這些細胞能夠通過分泌胰島素樣生長因子直接促進胰腺癌產生化療抵抗，相關研究或能幫助研究者理解腫瘤微環境中存在的複雜相互作用，並進一步找到新的治療靶點。

2017年1月，來自挪威、匈牙利和美國的研究人員發現癌症微環境的自噬或能促進腫瘤生長（doi：10.1038/nature20815），研究人員指出，癌細胞能夠通過竊取周圍細胞的能量進行生長。如果研究人員阻斷周圍細胞中的自噬過程，或者阻斷癌細胞吸收這些氨基酸，那麼這些癌細胞就不能夠生長。這一重要的發現可能導致人們開發出新的癌症療法。

臨床轉化

近日，刊登在Journal of Clinical Investigation雜誌上的一篇研究報告中（DOI： 10.1172/JCI90895 ），來自加州聖地亞哥分校的研究者們通過小鼠試驗證明激活細胞蛋白酶體的藥物能夠促進CD8+ T細胞向記憶性細胞方向轉化；這一發現將有助於提高疫苗以及免疫療法的治療效果與維持時間。2017年8月，來自美國德州大學MD安德森癌症中心等研究機構的研究人員報道（doi:10.1016/j.cell.2017.07.024），阻斷T細胞表面上的兩個不同檢查點的癌症免疫療法通過增殖浸潤到腫瘤中的不同類型的T細胞，對癌症發動免疫攻擊。

近幾十年來，隨著納米技術的快速發展，如今納米醫學受到了科學家們越來越多的關注，研究人員希望納米醫學能夠幫助快速開發新型的個體化療法來進行更加有效且可靠的癌症診斷及治療。如今研究人員開發出了多種類型的pH敏感納米探針（doi：10.1093/nsr/nwx062），當腫瘤內部的pH發生輕微降低時，這些探針就能夠產生信號放大效應，通過以酸性腫瘤微環境作為靶點，攜帶pH敏感信號放大效應的智能成像納米探針或許就能夠進行更加敏感準確的腫瘤診斷。幾年來科學家們在癌症疫苗的開發上也取得了突破性的進展，2017年研究人員進行的兩項小型臨床試驗表明，針對個人的一系列特定癌症突變定製的疫苗似乎抵抗一小部分患者中的腫瘤。此外，兩篇發表在Nature期刊上的論文對這些疫苗進行了描述。這兩項臨床研究是首次報道這種方法---正獲得來自學術界和產業界的支持---可能抵抗人體中的癌症。它們也為通過將疫苗與靶向免疫系統的免疫療法聯合使用提高這些疫苗的效果提供線索（doi:10.1038/nature22991等）。

腫瘤微環境是腫瘤免疫治療學的研究熱點，近兩年興起的免疫哨卡治療的療效，和腫瘤組織的T淋巴細胞浸潤密切相關。如何增強T淋巴細胞對腫瘤組織的浸潤，一直是腫瘤免疫治療的難題之一。2016年11月，安德森癌症中心和上海市肺科醫院探索使用納米免疫技術對腫瘤微環境進行治療（DOI：10.1097/CJI.0000000000000145）；上海市肺科醫院，同濟大學醫學院腫瘤研究所所長周彩存教授正在針對PD1，PDL1，VEGFR家族等多個免疫和微環境的靶點，正在開展二期和三期藥物臨床研究。

靶向作用驅動腫瘤生長的遺傳突變的藥物為多種嚴重癌症的治療帶來了革命性的變革，但很多時候，腫瘤都會對藥物產生耐受性，而且腫瘤經常是通過產生新的突變來促進耐藥性的出現，這就需要科學家們不斷開發更有潛力的藥物來克服耐藥性的腫瘤，近日一項發表在NEJM上的研究論文中，來自麻省總醫院的研究者就利用多種不同的靶向療法檢測了肺癌患者對藥物的耐受性進化情況，當耐受性促進第三代靶向療法的開發時，新的突變就會恢復癌症細胞對第一代靶向療法的反應（doi：10.1056/NEJMoa1508887）。相信未來科學家們將會通過進行更多的深入研究在癌症臨床轉化領域取得更多突破性的成果。