骨科大手術後靜脈血栓栓塞症的研究進展

本文原載於《中華骨科雜誌》2016年第15期

靜脈血栓栓塞症（venous thromboembolism ，VTE）是指血液在靜脈內不正常地凝結導致的血管完全或不完全阻塞，屬靜脈迴流障礙性疾病。主要表現為深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE），分別為其不同階段不同部位的臨床表現形式。DVT可發生於全身各部位靜脈，以下肢為多，大多沒有臨床癥狀或臨床癥狀輕微。但栓子一旦脫落，可隨血流進入肺動脈主幹及其分支引起PE，是造成骨科圍手術期死亡的重要原因之一。

骨科大手術包括全髖關節置換、全膝關節置換和髖部周圍骨折手術。由於手術創傷、骨水泥使用、止血帶使用、長時間制動等因素的影響，骨科大手術後VTE的發生率及致死率較高。VTE預防包括一級預防和二級預防，前者指在術後採用藥物或物理方法預防，後者指在術後通過檢查早期發現亞臨床的VTE並給予及時治療。VTE預防最有效的方法就是一級預防，幾乎所有接受骨科大手術的患者均應採取一定的預防措施。雖然VTE預防能夠有效降低VTE的發生率，卻不可避免地會造成出血風險增加，而理想的血栓預防措施應該是在降低VTE的同時使出血風險在可控範圍內。

一、骨科大手術後VTE的流行病學特徵

在未採取預防措施時，經靜脈造影檢查證實的髖關節置換術後DVT的發生率為42%~57% ，PE的發生率為0.9%~28.0%；膝關節置換術後DVT發生率相對更高，遠端DVT發生率可高達85%，PE為1.5%~10.0%[1,2]。Fujita等[3]統計了高加索地區986例關節置換術後接受VTE預防措施的患者，VTE發生率為4.4%、PE發生率為1.7%、DVT發生率為3.3%，其結果較早前報道有所降低[4]。一項涉及亞洲7個國家19個骨科中心407例骨科大手術後DVT的調查結果顯示，經靜脈造影證實的DVT發生率為43.2% （120/278）[5]。上述針對高加索人種的報道是經過藥物預防後的VTE發生率[3]，而亞洲人群的報道以未經藥物預防的VTE發生率居多[5]。有研究者認為，隨著人口老齡化及飲食習慣的西方化，亞洲人群VTE的發生率將隨之升高[6,7]。但Lee等[8]對來自18個研究共1 947例全膝關節置換術後患者進行的Meta分析結果顯示，亞洲人群中癥狀性PE和DVT的發生率較歐美人群低，且沒有因為西化的生活方式和老齡化的加劇而有所增加。

靜脈血流淤滯、靜脈內膜損傷和血液高凝狀態，是目前公認的VTE形成機制[9]。任何引起這些改變的原因都是VTE的危險因素。骨科大手術相關的VTE危險因素主要有：①靜脈血流淤滯：骨折、軟組織損傷、失血、術中體位及麻醉均可導致靜脈血流淤滯；②靜脈內膜損傷：骨水泥的熱損傷、感染及化學性損傷，以及過度屈伸關節、牽拉或擠壓軟組織等操作均可造成靜脈內膜損傷，繼而通過組織因子釋放激活外源性凝血途徑，大量凝血酶生成，引起血小板活化和凝血塊形成；③血液高凝狀態：制動、水腫、小腿肌肉泵減弱、術中器械止血、止血帶的使用等使血液處於高凝狀態，是引起骨科大手術後VTE的重要原因。

在既往的認知中，靜脈血栓脫落後沿血液迴流，經右心系統進入肺動脈，引起肺動脈栓塞，因而預防DVT可以減少PE的發生，但近期有學者卻提出了相反的觀點。Parvizi等[10]對關節置換術後1 031例有DVT癥狀的患者和428例有PE癥狀的患者進行分析（其中227例患者同時有DVT和PE），結果表明DVT和PE之間沒有相關性。他們的研究結果對傳統的機械傳播理論提出了質疑，關節置換術後並發DVT和PE可能是兩個獨立的事件。

臨床上，與患者自身條件相關的危險因素可以增加術後VTE的風險。常見的危險因素有年齡>60歲、脫水、肥胖、惡性腫瘤、癱瘓、慢性靜脈瓣功能不全、凝血異常、既往有DVT病史等。Donath等[11]的研究結果表明女性患者和DVT既往史是VTE形成相關性較大的危險因素，且與所使用的藥物預防類型無關。馬俊等[12]針對糖尿病患者初次全膝關節置換術的回顧性研究結果顯示糖尿病患者並無更高的DVT風險。Xu等[13]分析非創傷性股骨頭壞死患者全髖關節置換術後VTE與血脂的聯繫，發現在女性患者中高水平甘油三酯與DVT發生風險有關。Buyukyilmaz等[14]通過採用Autar DVT風險評估量表對各項危險因素進行定量分析，結果證實老年、肥胖、長時間制動（>72 h）、罹患急慢性疾病與骨科大手術後DVT密切相關。

遺傳因素也會影響術後VTE的發生，如蛋白質C-蛋白S缺乏、凝血因子ⅤLeiden突變、插入／缺失4G/5G纖溶酶原激活物抑製劑1的基因多態性，都能影響血栓形成。某些獲得性因素可通過損害血管內皮細胞壁的抗血栓形成作用而進一步增加DVT發生的風險[15]。Zhou等[16]的薈萃分析發現了多個與關節置換術後VTE發生相關的遺傳因子：凝血因子Ⅴ Leiden G1691A、凝血酶原G20210A以及高加索人種MTHFR/C677T/TT，提示可以通過鑒別關節置換術後患者VTE相關易感基因進行個體化治療。

骨科大手術後VTE的預防措施主要包括：基本預防、物理預防和藥物預防。

（一）基本預防措施[17,18]：

①術中避免損傷靜脈內膜；②規範使用止血帶；③術後抬高患肢，防止深靜脈迴流障礙；④開展靜脈血栓宣傳教育，鼓勵患者勤翻身、下床活動、早期功能鍛煉、做深呼吸及咳嗽動作；⑤適度補液，鼓勵患者多飲水，特別是制動患者[19]；⑥建議患者改變不良生活方式。

（二）物理預防措施：

物理預防措施是通過機械壓力或電刺激促使肌肉運動，提高血流動力學狀態，代替肌肉泵的作用，促使下肢靜脈血流加速，降低血栓的發生率[18]。目前的機械裝置操作簡單，方便輕巧，患者依從性好，如間歇性充氣加壓裝置、梯度壓力彈力襪和足底靜脈泵等。藥物預防有感染、出血、血腫形成等風險，而物理預防是局部作用，對血流動力學及凝血機制影響小，因而軟組織損傷小、創面出血少、血腫形成的風險低[20]。

Hamilton等[21]回顧性分析全膝關節置換3 144例患者4 037膝的VTE預防結果。對具有一般風險的患者採用物理預防，包括早期活動、梯度壓力彈力襪和足底靜脈泵等，對VTE風險增加的患者聯合藥物預防。結果顯示，超聲確定的VTE發生率為2.1%，1例患者出現致死性PE，5例發生出血併發症，證明使用危險分層物理預防法預防全膝關節置換術後VTE是安全有效的。

Sobieraj等[22]對物理預防聯合藥物預防及單純藥物預防進行了比較。他們發現在PE的發生率、致死率及近心端DVT發生率方面兩組差異無統計學意義，但在降低肢體遠端DVT發生風險方面前者具有明顯優勢（相對危險度RR=0.48）。趙宇馳等[23]針對國內患者所做的前瞻性對照研究得出了相似的結論，關節置換術後間歇充氣加壓裝置聯合利伐沙班在術後DVT總發生率、遠端DVT和肌間靜脈血栓發生率方面均明顯低於單獨使用利伐沙班。

有效的物理預防措施能顯著降低VTE的發生率，但需注意有下列情況者應禁用[18]：充血性心力衰竭、血栓性靜脈炎、肺水腫或嚴重下肢水腫、下肢嚴重畸形或皮膚損害者。這些患者只能考慮單獨使用藥物預防。

（三）藥物預防措施：

適當使用抗血栓藥物可降低全髖關節置換和全膝關節置換術後發生VTE的風險[24]。推薦用於骨科大手術VTE預防的藥物主要有：肝素及低分子肝素、阿司匹林、華法林、磺達肝素、達比加群、利伐沙班和阿哌沙班。其中達比加群、利伐沙班和阿哌沙班作為新型口服抗凝葯，以其特有的優勢越來越受到骨科醫生的青睞，新型口服抗凝葯作用機制如圖2所示。

圖2 新型口服抗凝葯作用機制。凝血級聯反應由內源性途徑及外源性途徑啟動生成Xa因子，再經共同途徑生成凝血酶因子Ⅱa，最終使纖維蛋白原轉變為纖維蛋白。新型口服抗凝葯可高選擇性地與Xa因子活性位點互補結合，抑制遊離及血凝塊結合的Xa因子，從而減少凝血酶的產生，最終抑制血栓形成

1．普通肝素

普通肝素通過與抗凝血酶Ⅲ相互作用而顯著提高抗凝血酶Ⅲ抑制凝血因子Ⅱa、Ⅹa及Ⅸa活性的能力，並可直接與凝血酶結合而使其失活，從而發揮抗凝作用。雖然普通肝素可以降低DVT、PE的發生率，但並不能降低致死率。在20世紀90年代以前普通肝素曾廣泛用於VTE預防，但有證據表明低分子肝素更具優勢[2]。目前普通肝素的適應證有限，對晚期腎功能衰竭患者（肌酐清除率<30>25]。使用時應監測活化部分凝血活酶時間和血小板計數，同時應注意長期使用肝素可能會導致骨質疏鬆。

2.低分子肝素

低分子肝素的特點包括：①抗凝效果肯定，起效快；②劑量恆定，無需監測，生物利用度高；③嚴重出血風險較低，較安全[26]。雖然低分子肝素出血併發症較少，但需要關注繼發性出血的風險，應根據患者性別、年齡、是否糖尿病、出血風險等進行分類，對不同類型患者選擇最低最合適的劑量[27]。同時需嚴密監測血小板數量，以防出現肝素誘導的血小板減少症[28]。常見的低分子肝素有依諾肝素鈉、那曲肝素鈣。

3．阿司匹林

阿司匹林自其抗血小板聚集作用被發現後就應用於DVT的防治。在2008年第8版美國胸科醫師協會（American College of Chest Physicians，ACCP）指南和"中國骨科大手術靜脈血栓栓塞症預防指南"中均不推薦將阿司匹林單獨用於骨科大手術後VTE的預防。在2012年ACCP指南中則提出可將阿司匹林作為骨科大手術後血栓預防的備選用藥[29]。2011年AAOS指南中建議對有大出血風險或PE風險較高的患者每天應用2次325 mg阿司匹林[30]。Raphael等[31]對2000至2012年28 923例接受全髖關節置換或全膝關節置換的患者進行回顧性分析，術後分別使用阿司匹林（325 mg, 2次/d，2 800例）和華法林（26 123例）抗凝。結果發現接受阿司匹林抗凝的患者PE發生率（0.14%）較接受華法林抗凝的患者（1.07%）更低，且阿司匹林抗凝具有更低的癥狀性DVT發生率和更少的創傷相關問題。然而，阿司匹林作為抗血小板藥物，其作用主要為預防動脈血栓，對VTE的預防作用有限，效果不如低分子肝素。阿司匹林與抗凝藥物合用會導致出血風險增加，因而不推薦兩者聯合使用[32]。

4.維生素K拮抗劑

華法林可競爭性對抗維生素K，具有抗凝和抗血小板聚集的作用。華法林可口服，價格低廉，可用維生素K拮抗，被廣泛用於下肢DVT的長期預防。但華法林治療劑量窗窄，個體差異大，需常規監測國際標準化比值，與幾種藥物都會產生作用，且極易受食物的影響[33]。

5.直接凝血酶抑製劑

達比加群：達比加群通過選擇性、可逆性抑制凝血酶而產生抗血栓作用。其抑制凝血酶的作用不僅局限於滅活遊離的凝血酶，還包括與纖維蛋白結合的凝血酶，因而具有比肝素更明顯的抑制血栓生長的作用。達比加群的生物利用度約為6.5%，半衰期12~14 h，通過腎和腸道排泄，其抗凝作用與維生素K無關，幾乎不受食物影響，且與其他藥物相互影響也小。多項Ⅲ期臨床試驗評估了達比加群在全膝關節置換、全髖關節置換術後VTE預防中的療效和安全性，結果顯示達比加群150 mg或220 mg優於依諾肝素[34]。Eriksson等[35]報告的RE-NOVATEⅡ研究和Mirdamadi等[36]報告的隨機對照臨床試驗也得出相似的結論。Bonarelli等[37]比較了達比加群和低分子肝素的耐受性，發現患者對兩者均能良好耐受，而達比加群組依從性更高，可能與其可口服有關。

6.直接Ⅹa因子抑製劑

利伐沙班：通過高度選擇性單靶點阻斷Ⅹa因子，抑制內源性和外源性凝血途徑，最終達到安全、高效的抑制血栓形成的作用[38]。利伐沙班生物利用度約80%，量效關係穩定，抗凝效果可預測，無需監測抗凝活性，且耐受性良好[39]；半衰期約為7~11 h，經腎和腸道排出，其中經腎排泄佔25%[40]。推薦劑量為10 mg, 1次/d，口服，手術後至少6~10 h開始服用。利伐沙班每日劑量10 mg時，不受進餐影響；每日劑量達到15 mg及以上時需要與食物同服。Jameson等[41]認為，相比低分子肝素，利伐沙班預防VTE的效果顯著，但有更大的出血風險。而Russell和Huo[42]、Ma等[43]認為阿哌沙班和利伐沙班預防全髖關節置換和全膝關節置換術後DVT的作用優於依諾肝素，而在PE發生率、死亡率、術後出血併發症等方面與依諾肝素無異。Charters等[44]認為利伐沙班與依諾肝素在VTE發生率、大出血併發症、感染及二次手術率方面均無差異。Neumann等[45]則認為，大劑量的Ⅹa因子抑製劑會增加出血風險，而小劑量Ⅹa因子抑製劑既能有效預防VTE，又不會增加出血風險。

阿哌沙班：通過高選擇性、可逆性結合Ⅹa因子的活性部位抑制遊離及與血凝塊結合的Ⅹa因子。阿哌沙班的推薦劑量為2.5 mg，2次/d，口服，首次服用在術後12~24 h。針對阿哌沙班對骨科大手術後VTE的預防效果，Lassen等[46]在全球範圍開展了三項大規模的Ⅲ期臨床試驗：ADVANCE1、2和3。ADVANCE2臨床試驗對阿哌沙班預防全膝關節置換術後VTE的療效和安全性進行了評估，共納入3 057例患者。結果顯示應用阿哌沙班（2.5 mg, 2次/d）較應用依諾肝素（40 mg，1次/d）能減少38％的主要終點事件（治療期間無癥狀和有癥狀的DVT、非致死性PE和全因死亡的複合指標），嚴重的靜脈血栓事件減少50%；在安全性方面，大出血或臨床相關非大出血的發生率兩者差異無統計學意義。針對全髖關節置換術後5 407例患者的ADVANCE3臨床試驗結果顯示，阿哌沙班較依諾肝素能減少64％的主要終點事件（同AD-VANCE2），嚴重靜脈血栓事件減少達60%，而兩者出血併發症發生率相當，阿哌沙班抗凝更具優勢[4]。基於以上臨床試驗，阿哌沙班已於2011年5月獲得歐盟批准，用於膝、髖關節置換術後VTE的預防。2013年1月，阿哌沙班在中國獲得國家食品藥品監督管理局批准。2014年3月，美國FDA批准阿哌沙班用於髖關節或膝關節擇期置換術後VTE預防。Aryal等[47]認為與依諾肝素相比，阿哌沙班能有效降低癥狀性DVT的發生率和出血風險，但同時承擔更大的PE發生率的風險。Cui等[48]的研究顯示，在中國健康受試者中阿哌沙班單劑量口服10 mg與多劑量口服10 mg (2次/d）的耐受性和安全性良好，無需重新調整劑量。

7．間接Ⅹa因子抑製劑

磺達肝素是一種新的腸道外間接Ⅹa因子抑製劑。磺達肝素通過選擇性與抗凝血酶Ⅲ結合，加強抗凝血酶Ⅲ對Ⅹa因子的滅活，繼而抑制凝血級聯反應。

Hosaka等[49]比較了磺達肝素和依諾肝素預防全膝關節置換術後VTE的療效，結果顯示兩者VTE的發生率差異無統計學意義，而磺達肝素組有更高的出血併發症，依諾肝素更容易引起丙氨酸轉氨酶升高。Migita等[50]認為與依諾肝素相比，磺達肝素可以降低術後DVT的發生率，但會增加出血的風險，而兩者在術後病死率方面無差異。綜合目前相關文獻，磺達肝素相比於依諾肝素出血併發症風險增加，但是否會增加大出血的發生率仍有待探討。

8.轉換療法

雖然低分子肝素有諸多優點，但其只能靜脈及皮下給葯，不能口服，造成患者出院後的依從性差。Asopa等[51]的研究中，在關節置換術後患者住院期間進行低分子肝素預防，出院後採用阿司匹林預防並持續至術後6周。對9 035例患者進行回顧性分析，結果顯示癥狀性VTE的發生率為2.55%，PE發生率為1.28%，致死性PE發生率為0.03%，全因死亡率為0.07%，傷口併發症發生率低。這一結果證明住院期間使用低分子肝素、出院後使用阿司匹林的分階段化學藥物轉換療法預防關節置換術後血栓形成是安全有效的。

zler等[52]將180例關節置換術後患者隨機分為依諾肝素-利伐沙班組、依諾肝素-達比加群組及單獨使用依諾肝素組。前兩組為住院期間使用依諾肝素，出院後分別使用利伐沙班和達比加群。結果顯示在DVT發生風險和出血併發症發生風險方面三組間差異均無統計學意義，提示臨床醫生可以利用依諾肝素的安全性在住院期間使用而利用新型口服抗凝葯的易用性在門診期間使用。

骨科大手術患者均為VTE極高危人群，術後必須常規預防VTE。伴隨著對VTE認識的逐漸加深和預防意識的加強，目前臨床對VTE的發生和預防已經開始重視，但是癥狀性和致死性PE的發生率仍未得到有效降低。儘管目前文獻報道證實藥物預防可降低VTE的發生率，但其最佳預防策略仍未統一。對骨科大手術來說，對沒有禁忌證的患者都應採用藥物預防，低分子肝素是目前預防血栓的首選推薦藥物，Ⅹa因子抑製劑作為新型口服抗凝葯可能是將來VTE預防和治療的有效藥物，物理預防措施可以作為其他預防措施的一種輔助方案。骨科大手術後血栓的研究在國外開展較多，國內則不成熟，如何針對國內人群實際情況合理選擇血栓預防策略，還需要更多高質量大樣本的研究提供切實可靠的證據。同時，應對術後VTE的發生機制、危險因素進行更加深入的研究，以便進一步提高診療水平。

參考文獻略