【進展】黑色素瘤NCCN治療指南2010年V1(轉)

黑色素瘤NCCN治療指南 2010年第1版 斯璐 譯 郭軍 審校指南進展總結臨床表現病理報告初始檢查臨床分期可疑色素病灶活檢a未能診斷 再次活檢腫瘤厚度+是否潰瘍+有絲分裂率+活檢深度和病灶邊緣情況+有無衛星灶，如有須寫入報告+Clark 分級（厚度≤1mm）·病史和查體，注意局部及區域淋巴結·全身皮膚檢查·評估黑色素瘤相關危險因子c0期原位癌或ⅠA期（厚度≤1mm， ClarkⅡ或Ⅲ級）無不良指標d）（轉第4頁）ⅠA期（（厚度≤1mm， ClarkⅡ或Ⅲ級）有不良指標d）ⅠB期，Ⅱ期（中高危）（厚度≤1mm，有潰瘍，ClarkⅣ-Ⅴ級或＞1mm，任何類型），N0（轉第2頁）Ⅲ期（轉第3頁）Ⅳ期（轉第4頁）遠處轉移確診黑色素瘤b臨床分期檢查初始治療輔助治療0期原位癌或ⅠA期無不良指標d）原發灶擴大切除g參看隨訪原發灶擴大切除g（1類）不加前哨淋巴結活檢ⅠA期（有不良指標）病史和查體；進一步影像學檢查僅限於評價特異癥狀或體征時（CT，PET，MRI）考慮行前哨淋巴結活檢e原發灶擴大切除g（1類）加前哨淋巴結活檢h前哨淋巴結陰性前哨淋巴結陽性 參看III期擴大切除g（1類）不加前哨淋巴結活檢如果IB，IIA期：臨床試驗 或觀察 如果IIB，IIC期：臨床試驗或α-IFNi（2B類）或觀察ⅠB期，Ⅱ期（厚度≤1mm，有潰瘍，ClarkⅣ-Ⅴ級或＞1mm，任何類型），N0·H&P·IB,IIA期無需再檢查·IIB-IIC期胸片（可選）常規影像檢查不推薦如有臨床癥狀，可進一步行影像學檢查討論並實施前哨淋巴結活檢e,f前哨淋巴結陰性擴大切除g（1類）加前哨淋巴結活檢h前哨淋巴結陽性 參看Ⅲ期檢查和治療臨床/病理分期檢查初始治療輔助治療參看隨訪（轉第5頁）Ⅲ期（前哨淋巴結陽性）（隱性淋巴結轉移）·考慮做影像學檢查作為基線檢查或為評估特異癥狀或體征（2B）（胸片，CT±PET，MRI）淋巴結清掃J 或 臨床實驗K臨床試驗或 觀察或 α-IFNi（2B類）Ⅲ期（ 臨床發現淋巴結轉移：顯性轉移）·優選細針穿刺，或淋巴結活檢·考慮做影像學檢查作為基線檢查或為評估特異癥狀或體征（2B）（胸片，CT±PET，MRI）·盆腔CT，如腹股溝淋巴結陽性原發灶擴大切除g（1類）+ 淋巴結清掃j臨床試驗或 觀察或 α-IFNi（2B類）和/或如ⅢC期合併多個淋巴結受累或未清掃乾淨的考慮病灶基部放療（2B類）Ⅲ期移型轉移·優選細針穿刺，或活檢·考慮做影像學檢查作為基線檢查或為評估特異癥狀或體征（2B）優先外科完全切除至切緣陰性（2B類）如移行灶可切除，可考慮前哨淋巴結活檢h或 高溫灌注/ 輸注馬法蘭（2B類）或 臨床試驗或 瘤體內注射（BCG，IFN）（2B類）或 局部消融（2B類）或 放療（2B類）或 全身治療l或 液氮（2B類）無瘤臨床試驗或觀察或α-IFNi（2B類） 臨床/病理分期檢查Ⅳ期轉移者·優先細針穿刺（如果可行），或淋巴結活檢·LDH·根據臨床，建議胸、腹/盆腔CT或頭顱MRI，和/或PET（2B類）參看局限（可切除）或瀰漫性疾病（不可切除） 臨床/病理分期隨訪m複發o0期（原位癌）·參照常規隨訪建議，適用於所有患者，見下頑固性疾病或真正的局部瘢痕複發n,o,p轉第7頁ⅠA-IIA期·病史和查體(強調皮膚和淋巴結) 頭5年每3-12月一次，以後根據臨床每年一次·不推薦為篩查無癥狀複發或轉移做常規實驗室/影像學檢查局部，衛星灶，和/或移行複發o,p轉第7頁ⅠIB期-IV期·病史和查體(強調皮膚和淋巴結) ﹥頭2年每3-6月一次 ﹥以後2年每3-12月一次，以後根據臨床一年一次·考慮胸片/CT和/或PET-CT等篩查是否複發或轉移（2B）·考慮每年做一次腦MRI（2B類）·5年後，不推薦再為篩查無癥狀複發或轉移做常規實驗室/影像學檢查淋巴結複發p遠處轉移p轉第8頁轉第9頁 檢查複發後治療j頑固性疾病或真正的局部瘢痕複發n,o,p·活檢以明確診斷a,p·根據相應分期檢查再次切除至合適邊緣（轉第10頁）根據厚度行前哨淋巴結活檢確定是否淋巴結轉移/SLNB局部，衛星灶和/或移行複發o,p·細針穿刺（優先）或切除活檢p·考慮做影像學檢查作為基線檢查或為評估特異癥狀或體征（2B）（胸片，CT±PET，MRI）切除病灶至切緣陽性，如可能行前哨淋巴結活檢或 高溫灌注/ 輸注馬法蘭（2B類）或 臨床試驗或 瘤體內注射（BCG，IFN）（2B類）或 局部消融（2B類）或 放療（2B類）或 全身治療或 液氮（2B類）臨床試驗，或觀察或a-IFNi（2B類） 檢查複發後治療p淋巴結複發p·細針穿刺（優先）或淋巴結活檢p·考慮做影像學檢查作為基線檢查或為評估特異癥狀或體征（2B）（胸片，CT±PET，MRI）·盆腔CT：如臨床發現腹股溝淋巴結陽性既往未切除淋巴結切除j考慮輔助性放療（2B類）和/或 臨床試驗或 觀察或 α-IFNi（2B）可切除切除複發灶；如既往未做完全性淋巴結清掃，可完全性淋巴結清掃完整切除不能完整切除放療和/或 全身治療h或 臨床試驗或 觀察既往切除過不可切除或遠處轉移臨床試驗或全身治療l或放療檢 查復 發 後 治 療j遠處轉移·細針穿刺（優選）或活檢·LDH·建議胸、腹/盆腔CT，頭顱MRI和/或PET 局限型（可切除）再次切除臨床試驗或α-IFN（2B類）或觀察無其它病灶證據或無其它病灶再次切除觀察或全身治療l後複查殘留病灶治療同瀰漫型有其它病灶廣泛轉移（不可切除）無腦轉移全身治療l腦轉移參考NCCN中樞系統腫瘤指南全身治療l（體能狀況好的患者）或 最好的支持治療+/-有癥狀者考q慮姑息性切除或放療 進展期或轉移性黑色素瘤的全身治療原則二線治療指一線治療失敗或不能耐受的患者使用，且KPS≥60,ECOG評分0-2分高劑量IL-2不應用於未治療或有癥狀的腦轉移患者。進展期或轉移性黑色素瘤的全身治療原則的參考文獻 分期表12002年惡性黑色素瘤AJCC分期區域淋巴結（N）Nx 區域淋巴結無法評價原發腫瘤（T）N0 無淋巴結轉移TX 原發灶無法評價（如黑色素瘤退化或薄片活檢）N1 一個淋巴結轉移T0 無腫瘤證據N1a 隱性轉移（病理檢查發現轉移）Tis 原位癌N1b 顯性轉移（影像學或查體可明確判斷的轉移）T1 厚度≤1.0mm伴或不伴潰瘍N2 2-3個淋巴結轉移或移行轉移（經淋巴道轉移）但無淋巴結轉移T1a 厚度≤1.0mm，Ⅱ-Ⅲ級，不伴潰瘍N2a 隱性轉移（病理檢查發現轉移）T1b 厚度≤1.0mm，Ⅳ或Ⅴ級，伴潰瘍N2b 顯性轉移（影像學或查體可明確判斷的轉移）T2 厚度1.01-2.0mm伴或不伴潰瘍N2c 衛星灶或移行轉移無淋巴結轉移T2a 1.01-2.0mm不伴潰瘍N3 4個或更多淋巴結轉移，或簇樣轉移結節，或移行轉移合併區域淋巴結轉移，或衛星灶T2b 1.01-2.0mm伴潰瘍合併區域淋巴結轉移T3 厚度2.01-4.0mm伴或不伴潰瘍遠處轉移（M）T3a 2.01-4.0mm不伴潰瘍Mx 遠處轉移無法評價T3b 2.01-4.0mm伴潰瘍M0 無遠處轉移T4 厚度≥4.0mm伴或不伴潰瘍M1 遠處轉移T4a >4.0mm不伴潰瘍M1a 皮膚、皮下組織，或遠處淋巴結轉移T4b >4.0mm伴潰瘍M1b 肺轉移M1c 其它內臟轉移或任何遠處轉移伴LDH升高分期 （續）臨床分期病理分期0期TisN0 M00期TisN0 M0ⅠA期 T1aN0M0ⅠA期 T1aN0M0ⅠB期 T1bN0M0ⅠB期 T1bN0M0T2aN0M0T2aN0M0ⅡA期T2bN0M0ⅡA期T2bN0M0T3aN0M0T3aN0M0ⅡB期T3bN0M0ⅡB期T3bN0M0T4aN0M0T4aN0M0ⅡC期T4bN0M0ⅡC期T4bN0M0Ⅲ期anyTN1M0ⅢA期T1-4aN1aM0anyTN2M0T1-4aN2aM0anyTN3M0ⅢB期T1-4bN1aM0Ⅳ期anyTanyNM1T1-4bN2aM0注意：臨床分期包括原發灶病理分期和臨床/影像學所確認的轉移灶。常規 T1-4aN1bM0來說，應在原發灶切除和分期檢查完成後確定分期。T1-4aN2bM0病理組織類型T1-4a/bN2cM0原位癌惡性黑色素瘤，NOS淺表擴散型黑色素瘤ⅢC期T1-4bN1bM0結節性黑色素瘤惡性雀斑樣痣黑色素瘤肢端雀斑樣痣性黑色素瘤T1-4bN2bM0上皮樣黑色素瘤促纖維增生性黑色素瘤梭形細胞黑色素瘤anyTN3M0惡性無色素痣氣球樣細胞黑色素瘤巨大色素痣惡性黑色素瘤Ⅳ期anyTanyNM1註：登陸www.cancerstaging.net 可獲更多信息。注意：病理分期包括原發灶，部分或全部區域淋巴結切除的病理情況。病理分期除0或ⅠA期患者，不需要淋巴結病理學評價。正文回顧2008年，預計美國新增病例數64280例，死亡例數8420例。然而這些數字還過於保守，因為很多表淺和原位癌的門診患者未統計在內。黑色素瘤發病率仍持續增加。惡性黑色素瘤在男性惡性疾病中增長最快，在女性次於肺癌。2005年出生人口中發生惡性黑色素瘤的幾率為1/55人。黑色素瘤根據死亡風險來說僅次於成人白血病。中位發病年齡為59歲。發生惡性黑色素瘤的高危因素包括明確的家族史，黑色素瘤病史，多發非典型痣或發育不良痣和先天基因突變。除外內因，陽光暴晒也可能對黑色素瘤的發生髮展起推動作用。皮膚容易被晒傷且皮膚白皙的個體的患病風險更高。然而黑色素瘤也發生於任何人種和未接受過大量陽光暴晒的人群。與其他惡性腫瘤一樣，黑色素瘤的預後依賴於與初始診斷時的分期。約82-85%的黑色素瘤患者表現為局限性疾病（AJCC Ⅰ或Ⅱ期），10-13%患者表現為區域轉移（AJCC Ⅲ期），2-5%發生遠處轉移（AJCC Ⅳ期）。通常而言，預後好者為局限性病變，原發腫瘤厚度≤1.0mm，90%的患者獲得長期生存。腫瘤厚度＞1mm的長期生存為50-90%不等。腫瘤厚度越厚，淋巴結受累的可能性越高。區域淋巴結受累，生存率幾乎減半。Ⅲ期患者5年生存率為10-60%不等，取決於瘤負荷等因素。遠處轉移患者的長期生存總體不超過10%，但也有部分患者生物學特性獨特而進展緩慢。當然，NCCN臨床指南很難符合所有的臨床類型，無法替代好的臨床判斷和個體化治療。後面也將討論某些特殊情況和約5%的臨床少見情況。臨床表現和分期檢查活檢可疑色素病灶患者應行切除活檢是最佳的，切緣1-3mm。應有計劃地注意切除活檢的方向（如四肢取長軸方向）。隨著前哨淋巴結活檢的開展日益增多，因此初始診斷取活檢時，切緣不宜過大，以免干擾後續治療。根據AJCC分期修訂版，黑色素瘤被分為下列3類：局限性疾病，無轉移證據（I-II期），區域疾病（III期）和遠處轉移（IV期）。Breslow 厚度和潰瘍是局限性疾病的最重要的2個指標。在大多數近期的AJCC分期系統中，Clark 分級對原發灶厚度小於1mm的黑色素瘤也是一個很強的預後獨立因子。有絲分裂比例（MR）是腫瘤增值的指標，記為每平方毫米的有絲分裂的細胞數。Barnhill等比較了MR與潰瘍作為局限黑色素瘤預後的重要性。一項多因素分析包括MR和潰瘍、腫瘤厚度、中等MR（1至6之間）以及MR（超過6）均為獨立預後因素。另外還有很多研究也證實了MR作為原發性皮膚黑色素瘤的預後因子的重要性。多因素分析顯示前哨淋巴結陽性的患者，除了Breslow厚度，MR和年輕也是獨立的預後因子。美國皮膚協會推薦病理報告中應包含MR，是否垂直生長期（VGP），TIL（腫瘤浸潤淋巴細胞）和退行性變。如有微轉移衛星灶，也應記錄，因為衛星灶的出現預示著局部或全身轉移的風險極高。預後與III期患者相仿。對於I-II期患者，NCCN黑色素瘤專家組推薦包含Breslow厚度、潰瘍情況、Clark分級（特別是小於等於1mm），切緣深度，衛星灶和MR。每個病灶都要報告MR，因為MR是一項獨立預後因子。專家組認為VGP、TIL和退行性變有一定參考價值，但不是必須的。疾病局限的患者中做過前哨淋巴結活檢的，淋巴結是否轉移是最重要的預後因子。淋巴結轉移的患者中（III期），淋巴結轉移個數和臨床判斷的淋巴結轉移（可觸及 vs 不可觸及）是影響生存的最重要因素，其次是原發灶的潰瘍情況。其它相關因素包括囊外侵犯，前哨淋巴結陽性，轉移灶大小和位置。對於III期患者，專家組推薦轉移淋巴結個數，清掃淋巴結個數，是否有囊外侵犯，另外專家組還推薦前哨淋巴結陽性的患者中腫瘤的大小和位置也很重要。遠處轉移（IV期）的患者中，轉移灶的位置是最重要的預後因素。LDH升高也是預後差的獨立預後因子，這與AJCC分期系統一致。對於IV期的患者，專家組推薦在診斷時記錄所有轉移灶的位置和血清LDH。初始檢查（分期檢查）確診黑色素瘤後，應完善病史和查體(H&P)和全身皮膚檢查。有發育不良痣的患者，應該詳細詢問個人或家族史（既往是否切除過發育不良痣）。對於侵襲性黑色素瘤患者，查體時需特別注意區域淋巴結及相關引流區域。識到所有檢查的解析度都有相對不敏感的低限。最後，任何檢查都有可能發現與黑色素瘤無關的異常，發現需要進行有創性的活檢或至少能發現因等待隨訪結果而焦慮的患者。常規血液檢查及影像學篩查臨床分期為I-II期惡性黑色瘤，無癥狀遠處轉移很少。血液檢查的篩查非常不敏感，有代表性影像學檢查的發現通常是非特異的，經常發現與黑色素瘤無關的假陽性證據。影像學研究收益更廣泛用於評價III期患者，前哨淋巴結陽性的患者，有代表性影像學檢查發現臨床隱性轉移的受益為0.5-3.7%。所有的報告都顯示具有較高的假陽性發現。真正陽性的證據通常在患者身上發現，比如有潰瘍的較厚的原發腫瘤伴有前哨淋巴結的巨大轉移。在臨床發現陽性淋巴結但無癥狀的患者，常規有代表性的的影像學檢查受益更高，為4-16%。這些回顧性研究報告，很難確定一個真正純影像學分期為III期的研究人群，在這些III期的患者當中，很有可能在臨床試驗啟動前被確定為IV期，因此，隨著大部分III期患者最終出現遠處轉移，那麼CT用來預測未來事件是個相對較差的方法。PET是一種更易發現亞臨床轉移灶的檢查方法。大多數檢查者認為對於臨床局限的黑色素瘤，用PET發現轉移病灶並不敏感，受益率低。對於III期患者，PET掃描更有用，可以幫助發現CT不能發現的特徵性病變（比如四肢）。NCCN推薦NCCN專家組認為合適的分期檢查是非常重要的。雖然上面提到了很多檢查手段，在多數情況下，臨床醫師來決定檢查項目。合理應用全面的分期檢查臨床分期病理、H&P（包括局部及引流淋巴結）和皮膚檢查後可以決定患者的臨床分期。根據AJCC分期系統，NCCN指南將患者分為如下幾組：0 期（原位癌） IA期(厚度≤1mm，ClarkⅡ-Ⅲ級),有或無潛在不良特徵，如切緣陽性，廣泛浸潤，有絲分裂率大於0.ⅠB-Ⅱ期(厚度≤1mm，有潰瘍，ClarkⅣ-Ⅴ級或＞1mm，任何類型且淋巴結陰性)Ⅲ期臨床發現淋巴結陽性 Ⅲ期 移行轉移Ⅳ期 遠處轉移 病理分期臨床診斷為I-II期的患者應做SLNB明確病理分期，約5-30%的患者行SLNB後被發現SLB轉移，重新診斷為III期。但這些患者的預後好於臨床發現淋巴結轉移的患者。AJCC分期中也明確了這兩類患者的預後差異。檢查有很多理由支持黑色素瘤患者進行廣泛的分期檢查，其中一個就是為高危或者複發患者建立一系列基線的資料以備將來作對比。另一個理由上述檢查可以發現臨床隱性疾病，這將影響治療決擇。第3個理由是這些檢查可以確定入組臨床試驗患者分期的一致性。雖然陰性的影像學結果很有價值，但是醫生應該謹慎的理解這些結果，要意可以直接做出治療決定，確定合適的臨床試驗人群以及基線檢查資料。常規影像學檢查如CT,PET,MRI,對於I期患者並不推薦。NCCN與NIH指南一致。但是這些檢查如CT，PET，和/或MRI都可用來評價II期患者臨床特異癥狀和體征。ⅠB期和Ⅱ期患者，作為基線檢查的胸片可以選做，因為對於檢測肺部微小轉移灶不敏感。大多數專家成員認為對於III期患者PET,CT檢查受益率低,對於III期患者無用，因為缺乏數據需要臨床醫生自行把握。對於Ⅲ 期臨床判斷淋巴結陽性的患者，專家組認為有必要證實可疑轉移灶，可細針穿刺活檢(優先)或切除腫大淋巴結活檢。很明顯，對於既往無明確黑色素瘤病史的患者，也可通過活檢得到確診。推薦腹股溝淋巴結轉移的患者做盆腔CT，排除有無盆腔淋巴結轉移及後腹膜的淋巴結轉移。對於小部分表現為移行轉移的Ⅲ期患者，檢查項目與其他Ⅲ期患者相同，包括活檢病理證實轉移。所有專家認為Ⅳ期遠處轉移患者需經細針活檢(優先)或切除活檢可疑轉移灶以明確診斷。推薦檢查LDH、胸片和/或胸部CT。可考慮做腹/盆腔CT加或不加PET,和/或頭部MRl(2B類)。轉移性黑色素瘤發生腦轉移幾率高，當提示有中樞神經系統輕微癥狀或查體陽性，應該做頭部增強MRl 或CT ，如果結果陽性將影響冶療。儘管LDH對於預測是否轉移不是敏感指標，但能指導預後。推薦診斷為IV期的患者進行血清LDH檢測。其它血液學檢查可由臨床醫生自行掌握。原發灶治療外科手術切除是黑色素瘤的治療原則。手術切緣應該考慮病灶位置和美觀效果。許多的前瞻性隨機臨床試驗都圍繞原發黑色素瘤的最佳手術切緣來開展。WHO組織的一個國際前瞻性臨床研究，共入組612名原發性惡性黑色素瘤（厚度≦2.0mm），接受擴大切除術，隨機入組，一組手術切緣為1cm，一組手術切緣為3cm。中位隨訪90個月，兩組局部複發率，無病生存和總生存相似。另一個研究， 入組468例厚度 1.0-4.0mm惡性黑色素瘤接受擴大切除術，一組手術切緣為2cm，一組手術切緣為4cm。中位隨訪10年，兩組局部複發率，無病生存和總生存無差異。瑞典的一項前瞻性隨機試驗證實滿意的局部控制率和黑色素瘤相關生存並不因為更近距離的手術切緣而改變。最近一個前瞻性隨機臨床試驗對於厚度≧2.0mm的黑色素瘤，比較1cm和3cm的手術切緣，結果顯示，切緣距離越遠與局部/淋巴結複發率輕微下降有關，但是沒有改善局部複發率及黑色素瘤相關生存。系統回顧和meta分析也報道外科手術切緣2cm已經足夠，原發腫瘤周圍手術切緣不少於1cm。肢端惡性黑色素瘤由於它特有的特徵，管理上產生特殊問題，無法預見的，不典型的交界性黑色素細胞增生的亞臨床轉移，可以延伸至腫瘤可見邊緣幾厘米以外的地方。多種方法目標是完成一個有精確切緣控制的外科切除，顯示高局部控制率，雖未被大家普遍接受，但被應用於一些NCCN中心。巴結清掃的患者的5年生存率明顯高於延遲清掃的患者（72%VS52%）。這種差別是因為前哨淋巴結活檢陽性的腫瘤負荷要低於臨床發現淋巴結的腫大。這個結果更加確定了SLNB的預後價值，並且通過SLNB可以證實那些淋巴結轉移低腫瘤負荷的患者的生存由於臨床發現淋巴結轉移的患者。MSLT-II仍在進行中，比較淋巴結清掃或觀察對前哨淋巴結轉移患者的作用。這項研究擬明確淋巴結清掃是否有治療意義。在MSLT-I 試驗中SLNB對於厚度≦1.0mm及≧4.0mm 黑色素瘤的意義沒有特別提到。由於厚度越薄的黑色素瘤有個普遍較好的預後，那麼SLNB所扮演的角色尚不明確。最近3個回顧性的研究顯示，那些厚度≦1.0mm黑色素瘤，前哨淋巴結陽性率為3-7%。預示前哨淋巴結陽性可能性增加的因子包括Breslow厚度和Clark分級，高有絲分裂率以及患病年齡較小。僅有一個中心證實前哨淋巴結可以預測低危患者的預後，但是隨訪期非常短。仍需要一系列大量而且長期的隨訪來評價SLB對於厚度較薄的惡性黑色素瘤的預後價值。厚度≧4.0mm的前哨淋巴結陽性率為30-40%，幾乎每一個回顧性研究都顯示前哨淋巴結狀態對於較厚的黑色素瘤為一個較強的獨立預後因素。因此對於這些高危患者，SLNB是合理的，同時可以幫助確定預後一直的人群參加輔助治療的臨床試驗。NCCN推薦SLNB既可看做黑色素瘤的標準治療也可作為臨床試驗的內容。NCCN惡性黑色素瘤專家組不推薦期 0或者IA期（≦1.0mm）且無不良預後因素的患者進行SLNB。對於IA期（≦1.0mm）伴有不良預後因素，比如厚度超過0.75mm，高有絲分裂率，年輕患者，是否進行SLNB值得討論。其他不良III期伴有淋巴結巨大轉移，影像學提示未見其他器官轉移的患者，應當進行原發病灶的擴大切除及和徹底的淋巴結清掃包括淋巴結基底部。如果PET/CT 及盆腔CT提示髂骨和/或閉孔淋巴結轉移或者術中發現Cloquet淋巴結轉移，臨床發現的陽性淋巴結轉移或者有大於等於3個淺表淋巴結陽性，推薦行腹股溝淋巴結深部清掃。完成局部淋巴結清掃的其中一個措施是檢查淋巴結的數量。但是NCCN專家認為目前回顧性研究的證據不充足，無法確定應清掃多少個淋巴結才充分。為確保淋巴結清掃的質量，專家組推薦手術記錄中應詳細描述淋巴結清除的解剖邊界黑色素瘤輔助治療低劑量及中等劑量干擾素WHO進行的第一個主要的隨機臨床試驗，干擾素組與觀察組相比較總生存上無明顯提高。（35%VS37%）。法國合作組的臨床試驗顯示，中位隨訪5年，術後輔助干擾素治療組無複發生存及總生存上有明顯升高的趨勢。另一個前瞻性隨機研究顯示中位隨訪41個月，對於所有患者輔助干擾素治療可延長無病生存。另外2個隨機臨床試驗（EORTC 18952和AIM HIGH Study） 是期IIB和III期黑色素瘤切除術後，干擾素術後輔助治療及觀察組的對照研究。在AIM HIGH Study中，低劑量干擾素a-2a並不能提高無複發生存及總生存。在EORTC 18952試驗中，中劑量干擾素對於無進展生存也無明顯提高。大劑量干擾素有3個隨機臨床試驗評價高劑量干擾素的效果。ECOG1864比較IIB期（≧4.0mm無淋巴結受累）和III期伴有移行轉移或者局域淋巴結受累患者術後大變≧1.0mm ），輔助治療的選擇包括加入臨床試驗或者觀察。淋巴結陰性的IIB或IIC，輔助治療的選擇包括臨床試驗，干擾素a或者觀察。III期患者，輔助治療選擇包括臨床試驗，干擾素a或者觀察。輔助干擾素治療推薦證據為2B。由於在臨床試驗中干擾素輔助治療可以提高無病生存，但是對總生存的影響不明確。是否行干擾素治療對於多個淋巴結陽性，淋巴結周圍軟組織侵犯，特別原發於頭頸部IIIC患者推薦術後淋巴床低分割放療（2B類）。但是這種推薦是以回顧性研究、非控制觀察為基礎的，而不是隨機、前瞻的試驗數據。指南推薦臨床試驗，干擾素a（2B類）或者觀察作為輔助治療的選擇。轉移性惡黑的治療轉移性黑色素瘤的預後差，許多化療藥物，包括達卡巴嗪和替莫唑胺，在單葯及聯合化療治療轉移性惡性黑色素瘤中均顯示出抗腫瘤活性。但是這些藥物有效率較低，所以對於轉移性黑色素瘤目前沒有統一的標準治療方案。達卡巴嗪仍然是標準治療，通常作為標準與有效的新葯進行比較。一項小型的隨機臨床試驗顯示達卡巴嗪和替莫唑胺治療轉移性惡性黑色素有效率和生存相似。兩者的有效率約為10*20%，中位有效持續時間3-4個月。早期報道的聯合化療方案如CVD（DTIC+順鉑+長春花鹼）或Dartmouth方案（DTIC+卡莫斯汀+順鉑+三苯氧胺）有效率高，但後續研究並未重複出相似結論。III期隨機研究結果顯示無論是CVD或是Dartmouth方案在生存方面均未優於DTIC單葯。紫杉醇單葯或聯合治療可使部分患者獲益，但有效時間短（2-7月）。FDA早在1998年就批准了IL-2用於治療轉移性黑色素瘤。高劑量靜脈滴注IL-2的總有效率為12-21%，一項高選擇患者的臨床研究中，持續CR達6%，PR約10%，但毒性也高。近期一項研究表明給予IL-2同時給予210M多肽疫苗可以提高有效率（22%：13%）孤立病灶的患者應該進行手術評價。如果可切除，可以接受IFN-α輔助治療或臨床試驗。另外，局限性轉移也可全身治療，作為標準治療或貫穿整個臨床過程（優選）。局限轉移切除後的殘留病灶可按照下面播散性病變來處理。下面章節將會談到輔助治療。播散性病變的處理根據有無腦轉移而不同。無腦轉移患者的系統治療選擇包括：1) 單葯治療（DTIC，TMZ或紫杉醇）或高劑量IL-2； 2）聯合化療（紫杉醇聯合順鉑或卡鉑）；3）聯合化療或生物化療（DTIC或TMZ為基礎的包括DDP，長春花鹼±IL-2，a-IFN）。所有以上選擇均為2B類證據推薦。一線系統治療無效或複發的播散性黑色素瘤患者，如果體能狀況評分0-2可以選擇其他的全身治療。二線治療包括臨床試驗（優選）或前述一線治療中的其他藥物。除了全身治療，有癥狀的患者，可以考慮姑息性手術或放療來達到減症的目的，如胃腸道出血，潰瘍性皮膚轉移或淋巴結腫大等。腦轉移患者通常優先處理中樞神經系統病變，目的是延緩或阻止瘤內出血，癲癇或神經功能異常。腦轉移的治療依據有無癥狀，病灶數量以及病灶部位，參見NCCN Central Nervous System Cancers Guidelines.腦和顱外均有轉移患者的後續治療在下面章節中介紹。隨訪如果缺少明確的資料，治療可以根據黑色素瘤患者恰當的隨訪來選擇。隨訪程序受複發風險，是否為初治以及家族史影響；也包括其它因素，如交界痣以及患者焦慮。最佳的隨訪時間尚存爭議。雖然大部分患者的複發風險在5年之內，但是晚期複發（超過10年）也是存在的。轉移性疾病患者5-10年後明確，但累積性放射損傷是應當考慮的。複發的治療初次臨床複發應經FNA（細針穿刺活檢）細胞學或活檢病理證實。局部瘢痕複發局部瘢痕複發（原發灶切除不足），常表現為局部持續病變；局部複發（原發灶已切凈）通常表現為皮膚淋巴疾病與擴大切除的瘢痕接近。前者經再次切除後預後較好，後者預後與區域複發者相似。對原發灶切除不足而局部複發者，其檢查應該和原發灶相似（根據病灶厚度）。推薦行擴大切除，加或不加前哨淋巴結活檢。原發灶切除完全後複發的檢查已在第6頁列出（包括病史和查體以及實驗室檢查）。如果沒有遠處病灶，局部複發和局限性移行轉移者推薦外科切除且切緣陰性。根據病灶厚度和個人情況可考慮行前哨淋巴結活檢。原發灶完全切除局部複發行再次切除後的輔助治療可選臨床試驗、高劑量α-2b干擾素或觀察。移行複發移行複發的檢查與移行性疾病的相似。外科切除須做到切緣陰性，還應考慮前哨淋巴結活檢。對於不能切除疾病，可選擇1）瘤體內注射注射（BCG或IL-2）；2）CO2激光切除；3）隔離肢體高溫灌注馬法蘭；4）臨床試驗；或 5）全身治療。少數情況下，放療可加強局部控制（2B）。如果應用以上方法達完全緩解，可行臨床試驗、高劑量α-2b干擾素或觀察等輔助治療。NCCN推薦NCCN 推薦的擴大切除術的手術切緣是以上述提到的臨床試驗結果為基礎的。但是沒有可以獲得的前瞻性數據（原位及厚黑色素瘤）。由於原位癌，在可視病變周圍可測量0.5cm邊緣。所以較大的原位雀斑型惡性黑色素瘤手術要想取得組織學陰性的切緣，手術切緣必須超過0.5cm。對於IA期（≦1.0mm），推薦手術切緣為1cm(1類)。對於厚度為1.01-2.0mm的患者，推薦切除邊緣為1-2cm（1類）。對腫瘤厚度超過2.0mm的患者（≤4mm為1類證據，≥4mm為2A類證據），推薦手術切緣2.0cm。外科切緣應當考慮病灶的解剖位置和患者的美容要求。專家們認為，如果解剖因素難以達到2cm切緣的，1-2cm也能接受。儘管外科切除是原位黑色素瘤的標準治療，但對於解剖和美容需要的部位難以達到。尤其對於肢端黑色素瘤，表面使用咪喹莫特（治療尖銳濕疣藥物）也可以考慮，但需要對照研究來證實。專家組們尚不推薦這種治療。前哨淋巴結活檢前哨淋巴結活檢（SLNB）是一種微創操作，可以明確是否有淋巴結轉移，是否需要做淋巴結清掃。MSLT-I，是一項國際多中心III期臨床研究，其目的在於評價SLNB對於早期黑色素瘤患者分期的安全性和準確性。該研究早期總結中，Morton等人報告前哨淋巴結的準確率達95%，假陰性率低併發症發生率低。Morton近期總結（原發病灶厚度均為1.2-3.5mm），這些患者進行了擴大切除及前哨淋巴結活檢（如果淋巴結陽性則全部切除），這組患者與那些只做擴大切除，定期觀察淋巴結變化必要時予以切除的患者相比較相關生存率沒有明顯提高。報告了SLNB組5年無病生存為78%，觀察組為73%（P=0.0009），這種差別至少要部分歸因於觀察組有較高的淋巴結複發率。 在那些進行前哨淋巴結活檢的病人中，前哨淋巴結的狀態對於疾病相關生存是最重要的預後因子。然而，發現前哨淋巴結有轉移的患者，如果立即行淋預後因素比如陽性切緣，脈管侵犯也可以考慮SLNB（2B）。腫瘤退變的意義還有爭論，目前越來越多的研究發現腫瘤退變並不增加前哨淋巴結轉移。IA期前哨淋巴結活檢的臨床意義尚不明確，任何關於這組人群的討論都反映出這樣一個事實。對於IB或者II期的黑色素瘤（≦1.0mm伴有潰瘍，Clark IV,V或者病變≧1.0mm的黑色素瘤，專家組推薦SLNB。對於建議行SLNB的患者，是否進行SLNB要根據患者是否有明顯的伴隨疾病及患者的意願來決定。前哨淋巴結將進行一系列的切割和免疫組化檢查，對於擴大切除術後已經準確分期的患者，前哨淋巴結活檢的有效性還是未知數。因此儘管患者可能需要前哨淋巴結活檢，但是並不鼓勵在計划進行前哨淋巴結活檢之前進行擴大切除術。專家組對於那些有局部轉移風險而臨床未發現腋窩淋巴結轉移的患者，如何進行正確的管理進行了大量的討論。鑒於3個前瞻性的隨機臨床試驗的結果，專家組並不推薦上述人群進行常規的選擇性淋巴結切除術。對於擴大切除術後的患者可選擇推薦其到可行淋巴結影像學檢查的醫院就診。淋巴結清掃淋巴結清掃必須將基底部也完全切除。治療性淋巴結切除的程度根據淋巴結受累區域的解剖結構來調整。通常，送檢淋巴結數反映了局部淋巴結清掃的程度和病理評價的準確性。如盆腔CT顯示髂骨和/或閉孔淋巴結轉移或術中發現Cloquet淋巴結轉移,推薦行腹股溝淋巴結深切除。NCCN推薦如果前哨淋巴結陰性，不需要行局部淋巴結清掃。III期同時SLN陽性的患者應進行徹底的淋巴結清掃術包括淋巴結基底部，這種方法作為一種標準治療或者臨床試驗的內容。但是完全切除局部淋巴結對於對於局部控制率及遠期生存的影響尚不清楚。劑量干擾素a-2b治療和觀察組的對照研究。中位隨訪6.9年，干擾素輔助治療組總生存明顯提高。在12.6年的隨訪時，儘管在無複發生存上干擾素輔助治療組明顯受益，但是生存總生存兩組沒有明顯差異。另一個更長的隨訪試驗 ECOG1690,也顯示出大劑量干擾素a-2b輔助治療組在無複發生存上的優勢，但是沒有總生存上的優勢。近期的一項回顧性研究（包括200例IIB，IIC或III期患者）顯示應用大劑量干擾素a-2b後產生自身抗體及臨床出現自身免疫反應的患者，生存有所受益（無論是無複發生存還是總生存）。回顧隨機對照試驗發現，干擾素a輔助治療對於那些具有高危複發風險的黑色素瘤患者的總生存。E1684,E1690及E1694綜合分析證實對於黑色素瘤切除術後的高危患者，大劑量干擾素治療可延長無複發生存，但是並沒有提高總生存。ECOG研究討論是關於IIB（≧4.0mm無淋巴結受累）和III期伴有移行轉移或者局域淋巴結受累患者的治療。最近的系統性回顧研究，儘管高劑量干擾素a治療可延長高危原發的黑色素瘤的無病生存，但是對於中高危的患者，輔助干擾素治療的角色仍未確定。 因此高劑量干擾素a術後輔助治療對於II期， III期黑色素瘤生存中最終的角色仍未完全確定。在討論大劑量干擾素所帶來的受益及副作用後，決定是否使用大劑量干擾素a-2b術後輔助治療。NCCN推薦大多數原位或者早期黑色素瘤原發灶切除即可治癒。 IA期（≦1.0mm）且無不良預後因素，無標準的術後輔助治療推薦。有高危複發風險的淋巴結陰性的早期惡性黑色素瘤（IB或者II期，≦1.0mm伴有潰瘍或Clark IV-V，病生物化療是指化療聯合生物製劑。早期的單中心II期臨床試驗研究CVD聯合生物製劑（DDP，長春花鹼，DTIC，a-干擾素，IL-2）治療晚期黑色素瘤，發現有效率高達64%，CR達21%。一項小規模的III期隨機研究比較序貫生物化療（DTIC，DDP，長春花鹼序貫IL-2和a-干擾素）與CVD，有效率分別為48%和25%，中位生存分別為11.9月和9.2月。生物化療的毒性明顯高於CVD。為減小生物化療的毒性，有研究將IL-2改為皮下注射，但並未發現明顯優勢，近期薈萃分析發現生物化療可提高有效率，但並未延長生存。NCCN推薦III期：移行轉移III期移行轉移的患者有多種參考的治療方法供選擇。移行轉移灶小且數目有限的優先選擇手術完全切除(切緣須陰性)。切除孤立移行轉移灶時可考慮行前哨淋巴結活檢(因隱性淋巴結轉移可能性大)。存在移行轉移合併前哨淋巴結陽性預後不佳，但前哨淋巴結對預後的作用尚未證實。如移行轉移灶數目有限，特別是皮膚病灶，不易完全切除的可以病灶內注射卡介苗或IFN-α或局部咪喹莫特( 所有推薦均為2 B類) ；激光消除對部分患者有效（2B）。Thompson等人報道了隔離肢體熱輸注化療與灌注化療有效率相當，操作相對簡單。程序包括隔離肢體熱輸注化療或灌注化療，作為不可切除移行轉移的一個選擇(2 B類)。放療也可選擇，但控制局部疾病效果相對較差。其它如全身治療也可選,尤其是局部和/或區域治療和/或臨床試驗失敗後。遠處轉移（IV期）IV期患者的治療取決於疾病局限（可切除的）還是彌散（不可切除的），如後面所述。對於遠處轉移，推薦入組臨床試驗。局限轉移灶推薦手術切除，然後接受IFN-a。部分內臟孤立轉移者，可短期觀察後複查，如果仍未出現新轉移灶，可考慮手術。經過觀察後具有可切除可能沒有必要進行嚴密的隨訪（根據轉移的相對風險）。然而，因為第二原發黑色素瘤的風險為4-8%，專家組推薦對黑色素瘤患者的皮膚進行終生監測。很難證明頻繁監測對患者預後的作用。應該組織一項隨訪計劃能早期檢測疾病複發從而有機會手術切除。這種隨訪尤其適於區域淋巴結高危複發者（未行前哨淋巴結活檢或選擇性淋巴結切除）。另外該隨訪對檢測第二原發黑色素瘤、確認家族史、篩查第二原發癌，患者教育和治療效果等有意義。應向患者及家屬做皮膚癌預防教育包括防晒等措施。應告知患者從何處可以獲得皮膚預防的知識，以下列出了一些：www.aafp.org/afp/20000715/375ph.html(美國家庭醫生分會-防晒指南)www.acpm.org/skinpro.htm（如何防護紫外線）www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr5215a1.htm（預防皮膚腫瘤）NCCN推薦0期和原位癌患者推薦（至少）每年行皮膚檢查，檢查頻率應根據個人危險因素決定，如皮膚類型，家族史，有無痣發育不良，和非黑色素瘤皮膚腫瘤病史。臨床醫生應教育病人何時該如何檢查皮膚（每月）。ⅠA期惡性黑色素瘤患者，應根據臨床情況每3-12個月詢問病史和查體（重點檢查區域淋巴結和皮膚），共5年，此後每年1次。ⅠB-IV期患者頭2年每3-6個月詢問病史和查體（重點檢查區域淋巴結和皮膚），共2年；後3年每3-12月一次；以後至少每年一次。根據患者危險因素（至少）每年行皮膚檢查，教育病人何時並如何檢查皮膚和淋巴結（每月）。胸片、LDH、肝功和血常規醫生可自行掌握每6-12月複查一次。胸片和血液篩查必要性不大。專家組一致認為不推薦對ⅠB或ⅡA期患者進行常規的分段掃描檢查。對於ⅡB及以上分期患者，若缺少可評價資料， CT，MRI和/或PET掃描也可以用來隨訪特殊的癥狀和體征或監測複發或轉移（2B）。常規做CT檢查的優勢並不 區域淋巴結複發如果患者表現有淋巴結轉移，最好經FNA活檢證實。檢查包括FNA（優先）和/或淋巴結活檢，胸片和/或胸部CT，LDH，盆腔CT（腹股溝淋巴結陽性），和腹/盆腔CT，腦MRI和PET。以往未行淋巴結切除或未完全切除者須行淋巴結完全切除（第11頁）。如果患者既往已行完全性淋巴結切除，應切除複發灶並達到切緣陰性。術後輔助性放療可減少局部複發可能。對於部分完全切除後複發者來說，如存在高危因素，如多發淋巴結受累或結外病變（特別是頭頸部），也可考慮輔助放療。全身性複發全身性複發者（不管是局限還是瀰漫複發）的檢查和治療同原發Ⅳ期轉移者相似。總結NCCN黑色素瘤指南融合、提煉並簡化了多方面的知識和經驗，以圖表的形式表示出來。通常來說，對原發灶治療的推薦有更多更準確的數據為依據，故好於對複發的治療推薦。所有的建議僅作為一個基礎，具體的個體化治療需要臨床醫師和其他因素綜合決定，比如當地醫療條件、專業水平，患者的需求、願望和期望等。

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