鎮痛葯對骨折癒合影響的研究進展

本文原載於《中華創傷骨科雜誌》2017年第5期

疼痛是骨折最常見的癥狀之一，為了緩解疼痛，提高生活質量，臨床上往往需要使用一些鎮痛葯^[1]。常用的鎮痛葯有非甾體類抗炎葯（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）、中樞性鎮痛葯和局部麻醉藥^[2]。這些藥物在鎮痛的同時，對骨折癒合的影響逐漸引起了學者們的關注。本文就不同鎮痛葯對骨折癒合影響的研究進展作一綜述。

非甾體類抗炎葯

NSAIDs是臨床上最常使用的鎮痛藥物，其鎮痛機制是通過抑制環氧化酶（cyclooxygenase，COX）的活性，減少前列腺素的生物合成，對抗前列腺素的擴張血管、促進炎性介質滲出、產生痛覺過敏等作用，從而發揮抗炎、止痛和解熱作用^[3,4]。根據NSAIDs對COX-l和COX-2的選擇性不同，分為選擇性COX-1抑製劑、選擇性COX-2抑製劑、特異性COX-2抑製劑和非選擇性COX抑製劑4類。目前臨床上常用的NSAIDs包括非選擇性COX抑製劑（阿司匹林、吲哚美辛、雙氯芬酸鈉、萘普生等）、選擇性COX-2抑製劑（塞來昔布、尼美舒利等）及選擇性較低的吡羅昔康、美洛昔康等。體外細胞試驗^[5]表明，NSAIDs可能抑製成骨細胞的增殖和分化。也有學者^[6]認為，NSAIDs可能隻影響成骨細胞的分化。目前研究顯示：NSAIDs對骨折癒合可能存在的影響主要表現在以下3個方面。

一、延緩骨折癒合的時間

Xie等^[7]通過對大鼠股骨行骨折造模，發現NSAIDs雖然不會明顯干擾編織骨重塑的機制，但會延長骨折癒合的時間。Krischak等^[8]則對大鼠左側脛骨行骨折造模，使用非選擇性COX抑製劑——雙氯芬酸鈉干預大鼠骨折癒合，分別於實驗第7、2l天處死進行組織形態學計量分析。結果表明：長期使用雙氯芬酸鈉的大鼠骨折模型雖然達到了骨折癒合，但骨痂成熟延緩，軟骨數量增多和成熟骨組織減少，明顯延緩了骨折癒合；而短期內使用雙氯芬酸鈉對骨折癒合無影響。同時在臨床研究中，Lumawig等^[9]通過對腰椎融合術患者進行隨訪發現，雙氯芬酸鈉也能延緩患者的骨折癒合，且這一影響與雙氯芬酸鈉劑量呈正相關。

二、降低骨折癒合的強度

Lu等^[10]行大鼠脛骨骨折造模，隨機分為吲哚美辛組和對照組。骨折後第3天，吲哚美辛組大鼠體內組織血管內皮生長因子及白細胞介素的分泌明顯減少；骨折後第7天，吲哚美辛組大鼠的骨和軟骨形成明顯下降。結果發現吲哚美辛組大鼠的骨折癒合強度及負載能力均降低。Dimmen等^[11]對大鼠脛骨行閉合性骨折髓內釘固定造模，分別使用安慰劑、吲哚美辛和帕瑞昔布干預，並於2、3周後測試骨折處的骨密度、機械性能，結果顯示吲哚美辛和帕瑞昔布都降低了大鼠骨折處的骨密度、彎曲力矩和彎曲硬度，導致骨折癒合強度下降。

三、增加骨折不癒合率

Wang和Bhattacharyya^[12]通過回顧性分析1993年至2012年期間服用NSAIDs的骨折患者資料，發現與未服用NSAIDs的骨折患者相比，服用NSAIDs的骨折患者的骨折不癒合率明顯增加。Chikazu等^[13]通過閉合性骨折打擊器造成wistar大鼠尺骨壓力性骨折，術後使用非選擇性COX和選擇性COX-2抑製劑進行干預。通過定量組織形態學測量發現：無論是選擇性COX-2抑製劑還是非選擇性COX均能明顯增加骨折不癒合率。

與以上結果相反，也有少數研究^{[14,15,16,17]}顯示NSAIDs並不會對骨折癒合過程產生顯著影響。其中Hak等^[16]發現骨折後即刻開始應用選擇性COX-2抑製劑並不會影響骨折癒合。Utvag等^[17]證實在7 d內服用選擇性COX-2抑製劑對大鼠骨折癒合無明顯影響。

目前由於缺乏長期、大規模、系統的隨機臨床試驗，關於NSAIDs對骨折癒合的具體效應尚無統一結論。但是現有的大部分研究結果表明，NSAIDs在一定程度上對骨折患者的骨折癒合存在抑制作用。因此，結合多方面考慮，建議骨折患者應盡量避免使用NSAIDs，即使要用，也應使用對骨折癒合影響可能較小的選擇性COX-2抑製劑，首劑量為400 mg，常規劑量200 mg，2次/d，且用藥時間控制在1周左右^[18]。

中樞性鎮痛葯

中樞性鎮痛葯又稱阿片類藥物，是一類作用於中樞神經系統，能消除或抑制疼痛、改變對疼痛情緒反應的藥物。其鎮痛機制與NSAIDs的不同之處在於：①通過與脊髓背角感覺神經元上的阿片類受體結合，減少P物質的釋放，從而阻止腦內接收疼痛的傳入。②在大腦疼痛中樞發揮抑制下行疼痛作用。與NSAIDs相比，中樞性鎮痛葯的優點是其為目前發現鎮痛作用最強的藥物，且沒有"天花板"效應，隨著劑量的增加，鎮痛作用相繼增加。然而，過度服用中樞性鎮痛葯易造成明顯的呼吸抑制、鎮靜等中樞抑制作用；長期使用易致成癮性、耐受性和依賴性。因此，在獲得鎮痛作用的同時，應盡量控制中樞性鎮痛葯的劑量，積極預防中樞性鎮痛葯的相關不良反應。

中樞性鎮痛葯按強度分為弱阿片類和強阿片類，其中弱阿片類藥物主要用於輕至中度疼痛和急、慢性痛的治療；強阿片類藥物則用於全身麻醉誘導和維持的輔助用藥、中至重度疼痛、慢性痛及術後鎮痛的治療^[19]。嗎啡作為強阿片類藥物的代表，常用於治療各種急、慢性中至重度疼痛。Chrastil等^[20]將50隻wistar大鼠的股骨行骨折建模，隨機分為嗎啡組和對照組。與對照組相比，嗎啡組大鼠骨痂成熟延遲，骨組織缺乏。嗎啡對骨折癒合有明顯的抑制作用。進一步的臨床研究中，Coluzzi等^[21]研究得出阿片類藥品通過抑制中樞系統，減少性激素釋放，導致骨密度降低，影響骨折癒合。Gotthardt等^[22]選取長期服用阿片類藥品的男性骨折患者，通過循證醫學研究發現阿片類藥品會降低患者的骨密度，影響骨折癒合。

鹽酸曲馬多的鎮痛效果是嗎啡的1/10~1/6，可以滿足大部分骨科鎮痛的需要。鹽酸曲馬多具有弱阿片類和非阿片類二者的性質。其阿片類性質與μ阿片受體激動有關；非阿片類性質是抑制了突觸前膜對去甲腎上腺素5-羥色胺的再攝取。鹽酸曲馬多的依賴性較低，常規劑量下不會產生呼吸抑制及平滑肌痙攣，對血液動力學亦無顯著影響；此外鹽酸曲馬多不易產生依賴性，是一種較為安全、有效的藥物^[18]。黃亞峰^[23]選取200例骨質疏鬆性骨折患者，其中將129例術後疼痛感明顯的患者隨機服用碳酸鈣和雙氯芬酸鈉或者碳酸鈣和曲馬多，將疼痛不明顯的71例患者設為對照組，僅給予碳酸鈣。結果發現雙氯芬酸鈉會延緩骨折癒合，減少骨痂生長，降低骨密度；而曲馬多對骨折癒合無影響。王一寒等^[24]將雌性大鼠隨機建立股骨創傷骨折模型和脆性骨折模型，兩組模型再分別分為3個亞組，每個亞組分別給予曲馬多、雙氯芬酸鈉、生理鹽水。通過觀察不同時間骨折部位組織學和生物力學強度情況，發現曲馬多對創傷骨折及脆性骨折的癒合過程無影響，而雙氯芬酸鈉會延緩創傷骨折及脆性骨折的癒合過程。

綜合以上研究結果，中樞性鎮痛葯雖然鎮痛效果明顯，但各類藥物對骨折癒合影響不同，因此在骨折及骨折術後鎮痛時應盡量使用對骨折癒合無明顯影響的弱阿片類中樞性鎮痛葯，如曲馬多。同時，劑量應控制50~100 mg/次，且日劑量不超過400 mg，積極預防其他不良反應^[21]。

局部麻醉藥

局部麻醉藥是一類能在用藥局部可逆性地阻斷感覺神經衝動發生與傳遞的藥品，臨床上主要通過椎管內用藥、外周神經干或神經叢的阻滯。主要優點是局部浸潤麻醉鎮痛操作容易、費用較低、可快速起效且不用通過胃腸道給葯。然而當局部麻醉藥的劑量或濃度過高，或者誤將藥物注入血管時會引起全身不良反應，主要表現為中樞神經系統和心血管系統的毒性^[25]。

隨著局部麻醉藥在骨折鎮痛方面的廣泛應用，研究者們開始關注局部麻醉藥對骨折癒合是否存在影響。Zadorozhnyi等^[26]將富利卡因作用於體外培養的大鼠頂骨成骨細胞，結果顯示低濃度的富利卡因（0.01 mg/mL和0.001 mg/mL）可以促進成骨細胞增殖。Henry等^[27]對大鼠的股骨行骨折造模，分別使用利多卡因和布比卡因干預，於術後14、35 d檢測大鼠骨折處的骨強度和組織學表現等。結果顯示干預組與對照組大鼠的骨折癒合無差異，局部麻醉藥對骨折癒合無影響。Emre等^[28]通過臨床試驗發現局部麻醉藥對椎體骨折鎮痛效果良好，且並不會影響骨折癒合。

有研究^[29]表明局部麻醉藥與其他藥物合用時可以延長鎮痛時間，增強鎮痛效果。由於術後傷口周圍組織滲出，產生的炎性反應因子會加重傷口疼痛，而通過局部給葯抑制傷口炎性反應可降低術後疼痛，減少阿片類鎮痛藥物的使用量^[30,31]。現今聯合其他鎮痛葯緩解骨折疼痛成為局部麻醉藥使用的首選，並在骨科無痛管理中發揮重要作用。這種聯合用藥方式不僅能夠改善機體整體的疼痛狀況，還可以降低鎮痛葯各自的不良反應，是目前最理想的圍手術期疼痛控制方法。研究^[32]顯示局部麻醉藥聯合其他鎮痛葯的無痛管理不僅減輕了患者因創傷引起的疼痛，同時也緩解了患者圍手術期產生焦慮和抑鬱情緒。而且Fajardo等^[33]證明局部麻醉藥聯合其他鎮痛葯能夠明顯緩解患者的疼痛，且對骨折癒合無不良影響。

小結

由於鎮痛葯在骨折或者骨折術後的廣泛使用，其對骨折癒合的影響逐漸引起了學者們的關注。現有研究表明NSAIDs、強阿片類中樞性鎮痛葯對骨折癒合可能存在抑制作用，而弱阿片類中樞性鎮痛葯和局部麻醉藥尚未發現對骨折癒合產生不利影響。臨床通常將小劑量、不同作用機制的鎮痛藥物聯合使用，以發揮最佳的鎮痛效果，同時使不良反應降至最低，這也是目前骨科無痛治療之精華所在。

「參考文獻略」