化療患者的營養支持

18.化療患者的營養支持

營養不良是腫瘤患者的常見併發症，可導致患者的手術風險增加、對化療的敏感性降低、免疫功能下降從而繼發感染，是病情加重及死亡的重要原因。晚期腫瘤患者多伴有厭食、消瘦、體重下降以及肌肉、 脂肪組織的萎縮，稱為腫瘤相關的惡病質綜合征（CACS )。CACS 可能由腫瘤代謝產物和宿主免疫反應共同引起，體重減輕（≥10%)、攝食減少（≤1500 kcal/d)、全身 炎症反應（C反應蛋白≥10 mg/L)是三個主要表現。重視腫瘤患者的營養支持治療，是腫瘤綜合治療的一個重要組成部分。

腫瘤患者的營養特點

腫瘤患者隨化療療程延續，營養不良的發生率也增加，一方面由於腫瘤本身的影響，患者常合併味覺異常、厭食、早飽感；另一方面化療引起的噁心嘔吐，胃腸黏膜損傷引起的消化吸收功能減退等導致營養物質攝入量明顯減少，引起營養不良。

腫瘤患者體內蛋白質的轉換率增加，肝臟蛋白質合成增加，肌肉中蛋白質合成降低。由於肌蛋白的分解，患者體重下降，血漿支鏈氨基酸含量下降。骨骼肌蛋白消耗增加是惡性腫瘤患者蛋白質代謝的特徵之一，也是導致惡病質的主要原因。與之相對應的是，腫瘤自身的蛋白質合成增強，氨基酸分解減弱。當機體處於應激狀態時，為了組織恢復的需要，將發生以兒茶酚胺及各種激素為首的機體內環境的顯著變化，氨基酸譜會出現偏移。

腫瘤患者營養狀態的評估

詳盡的病史能提示是否存在與營養不良相關的原發疾病，膳食調査可以獲得患者的飲食情況。

此外，臨床上評價腫瘤患者營養狀況主要依靠一系列的客觀檢查，如人體測量及生化免疫指標檢測。人體測量包括身髙、體重、上臂圍、三頭肌皮褶厚度、上臂肌圍、體質指數（body mass index, BMI)。其中BMI與體內能量平衡密切相關，是營養評價中最簡單、最直接、最可靠的指標。生化免疫指標包括血清白蛋白、轉鐵蛋白、前白蛋白及視黃醇結合蛋白等。因為白蛋白由肝臟產生，肝功能障礙影響其產量；且白蛋白體庫大，半衰期長，以此作為監測指標欠敏感，多在疾病晚期才被發現。所以用來反映疾病嚴重程度，是很好的臨床結果預測指標，但用作營養狀態評價參數則較差。

對於病情嚴重的患者要認真估算能量和氮源需求，每日記錄攝入和排出情況，動態檢測3-甲基組氨酸、血漿氨基酸譜等，並計算氮平衡，其公式為：人氮量-出氮量=蛋白質攝人（g)/6125-[24h尿中尿素氮（g) 4]，從而防止負氮平衡的發生。

另外，常用的指標還包括生物電阻抗分析（bioelectrical impedance analysis, BIA)、肌酐身高指數 (creatinine height index，CHI),以及無創性的營養綜合評價工具如SGA、MNA和PG-SGA等。

化療患者的營養支持治療

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營養支持的原則

由於腫瘤患者普遍存在營養不良，因此，對多數需要化療而又伴有營養不良的患者，營養支持顯得尤為必要。大量的臨床研究證實，合理的營養支持可有效的改善患者的營養狀況，提高機體免疫力，降低手術後併發症發生率和死亡率，提高患者的生存質量，改善預後。在實施營養支持治療前，必須對機體代謝變化有較深人的了解，堅持個體化的治療原則，防止過猶不及的局面發生。

在對化療患者進行營養支持治療的時候需要注意以下原則：化療前患者就存在明顯的營養不良，估計患者對化療的耐受力差，有必要在化療前給予短期的營養支持治療，以改善機體狀況；化療期間出現明顯的噁心、嘔吐、厭食、黏膜炎、感染、出血、發熱等不良反應，嚴重影響患者進食和消化吸收功能， 或者引起較為嚴重水電解質紊亂者，也應在化療期間給予營養支持，直至上述癥狀明顯減輕。

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營養支持的實施

腸內營養（enteral nutrition, EN )作為符合生理、安全、經濟的營養方式，較腸外營養（parental nutrition, PN)的優勢已經是眾所周知的事實，但腫瘤侵犯胃腸道或者腫瘤相關的消化吸收功能障礙極大的影響了EN的效用，且部分患者會出現諸如噁心、嘔吐、腹脹、腸梗阻、吻合口漏等不良反應或併發症。臨床上EN和PN間首選EN，EN不能滿足時可由PN補充，需較長時間營養支持者應設法應用EN。

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氨基酸營養的基本原理

氨基酸是蛋白質的基本單位，可分為必需氨基酸和非必需氨基酸兩類。機體不能合成而只能從食物中獲取的氨基酸稱為必需氨基酸，而非必需氨基酸則可以通過機體自身轉化而產生。但在營養不良時，必需氨基酸來源不足，體內非必需氨基酸的合成也會受到影響。

在非必需氨基酸中，谷氨醯胺（glutamine，Gln)和精氨酸（arginine，Arg)頗受重視。前者是小腸黏膜、淋巴細胞及胰腺腺泡細胞的主要能源物質，為合成代謝提供底物，促進細胞增殖，還參與抗氧化劑谷胱甘肽的合成。後者可刺激胰島素和生長激素的釋放，促進蛋白質合成，還是淋巴細胞、巨噬細胞等很好的能源。

Vennenlen等認為，雖然目前Gln和Arg都作為營養支持的一部分，但因為各自發揮作用的部位不同，受給葯途徑和代謝速率的影響而療效各異。比如，Gln主要為免疫細胞的能源物質，增加淋巴細胞抗體，剌激單核細胞分化，熱休克蛋白的表達；Arg則主要通過間接的促進免疫細胞增殖，影響巨噬細胞的細胞毒性，起到調節免疫系統功能的作用。所以EN和PN達到的效果是不一樣的。

Arg在必要時能夠轉化成D聚糖或糖元，合成NO、肌苷、多胺、L-谷氨酸、L-脯氨酸、精胺的前體。Arg能夠維持氮平衡，促進體內和肝臟中蛋白質的合成，而且通過形成尿素，參與氨的解毒。在腫瘤患者中，Arg最重要的作用是提高細胞免疫力、促進傷口癒合、增強機體對癌症的抵抗力和減低腫瘤生長速度。Yance等報告在小鼠實驗中，注射Arg可以減少腫瘤對於淋巴結的浸潤，還可以預防化學因素誘發的腫瘤。瓜氨酸（citrulline，CIT)與Arg的代謝緊密相關，使鳥氨酸循環的一環。最近的研究證實，大段腸道切除後，血漿中CIT水平下降，提示CIT或許是小腸功能的指標之一。另外，CIT可以重建氮平衡，產生大量Arg，剌激肌蛋白合成。因此，CIT可用來治療伴有小腸功能下降的營養不良患者。

支鏈氨基酸（branched-chain amino acids, BCAA )屬於必需氨基酸範圍，包括亮氨酸（leucine，Leu )、 異亮氨酸（isoleucine，Ile)和纈氨酸（valine, Val)三種。機體在應激狀態下，BCAA成為肌肉的能源物質，補充BCAA有利於代謝。Ventmcci等發現，雖然腫瘤惡液質時，蛋白質合成減低，但是BCAA尤其是Leu，通過調節蛋白質翻譯起始因子的活性，刺激蛋白質的合成，可在一定程度上改善患者營養不良的狀態。

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氨基酸營養的臨床進展

1.谷氨醯胺：

1989年，Stehle等最早報告說，谷氨醯胺可以改善腫瘤患者的營養狀況。該試驗把 12個結直腸癌術後患者隨機分成兩組，其中試驗組給予L-丙氨醯-L-谷氨醯胺( L-alanyl-L-glutamine )， 對照組給予相應量的丙氨酸（alanine, Ala)和甘氨酸（glycine，Gly)。發現與對照組相比，試驗組的氮平衡有明顯改善。此後，有關Gln的臨床療效及其機制的研究層出不窮直到最近，也有人報道說通過前瞻性的隨機雙盲對照研究發現，胃腸道腫瘤術後患者進行營養支持時，常規胃腸內營養加上輸注L- 丙氨醯-L-谷氨醯胺，與單純EN相比，住院時間、切口感染率、腹腔內包塊形成和切口裂開發生率都明顯降低，腸瘺和其他併發症的差異無統計學意義。Gln過去被認為是一種非必需的氨基酸，現在認為是條件必需氨基酸。因為當疾病和創傷導致血漿中Gln的水平顯著下降時，死亡率會隨之增加，而實驗數據表明Gln對危重患者有保護性作用。其機制包括調節炎性因子的表達、維護腸黏膜屏障、改善免疫細胞功能。大量研究顯示Gln補充療法能夠防止感染、縮短住院時間，從而降低死亡率。

隨著研究的不斷開展，有學者提出Gln濃度越高（>0.25?0.30g.kf-1.d-1靜注或≥30g/d胃腸內）療效越好。但更普遍的觀點認為，儘管給葯途徑和劑量的不同在一定程度上能影響效果，但是Gln發揮作用可因疾病的種類和嚴重程度而異，分解代謝過於旺盛可能無法由Gln糾正。比如有研究者報告說在胰頭癌的胰十二指腸大部切除術後，Gln的額外補充無益於患者的康復。更重要的共識是，複雜手術後的死亡率和感染率，更多的取決於手術技術和條件，也就是說，手術條件引起的併發症不能由Gln 補充所彌補。只有在免疫系統相關的併發症中，胃腸外進行Gln的補充治療才更有作用。

2. 精氨酸：

關於精氨酸的研究也始於上世紀80年代後期。1988年，Daly等在全美外科學年會上報告說，將30例胃腸道腫瘤患者隨機分為兩組，術後分別在常規飲食外給予L-精氨酸和L-甘氨酸，測定免疫細胞、炎性因子和亞基的數量，並計算氮平衡，驗證了多次動物實驗的結果，即Arg能減少術後感染的發生。在此基礎上，20世紀90年代提出的免疫營養（immunonutrition)概念認為，營養支持可以改變疾病的治療效果。通過精氨酸、ω-3脂肪酸和核苷酸等的組合，不僅可以糾正營養不足，而且能以特定方式刺激免疫細胞增強應答功能，維持正常、適度的免疫反應，調控細胞因子的產生和釋放，減輕有害的和過度的炎症反應，維護腸屏障功能等。國內的大多數研究都發現腫瘤術後早期免疫營養治療可有效改善免疫功能，增加機體抵抗力。Faridas等還報道說免疫營養治療可以促進胃癌患者術後傷口的早期癒合。但眾多研究均顯示儘管感染等併發症等發生風險降低，但免疫營養治療並不能降低死亡率，與常規營養相比，免疫營養對預後的改善沒有任何優勢，一系列的Meta分析也證實了上述結果。 這再一次提醒我們，營養支持只是輔助治療的一個手段，治療本身更能決定成效。臨床醫生應根據患者 的具體情況選用合適的營養支持方法。

3. 支鏈氨基酸：

Shimada等曾比較過腫瘤化療患者給予常規飲食和富含支鏈氨基酸飲食的不同結果，發現BCAA組氮平衡明顯改善，尿中3-甲基組氨酸排泄下降，說明BCAA可能有保護骨骼肌蛋白分解的作用，但是對小腸功能沒有明顯保護作用。Biolo等的相同研究表明，Gln的合成速度在輸入BCAA 混合液後顯著增快，提示在其他氨基酸優化組合的基礎上加用BCAA，可以促進肌蛋白合成，增加肌肉中Gln含量，尤其適用於腫瘤化療患者。

4. 節省蛋白質療法：

由於術後的高分解代謝狀態及應激性的胰島素抵抗，含糖的胃腸外營養液容易誘發高血糖，而血糖的輕微增高都會帶來一系列的不良後果。於是，有研究者提出氨基酸的低熱卡節省蛋白質療法（sparing protein therapy，PST )。國內許多研究表明PST對改善營養狀態無益，最近的研究亦表明，PST不能糾正術後高血糖。

5. 蛋氨酸：

許多腫瘤細胞在生長過程中都需要蛋氨酸，但人體正常細胞對於蛋氨酸缺乏相對耐受。 動物實驗發現缺乏蛋氨酸（methionine，Met)的PN雖不影響腫瘤蛋白合成，但可促進其蛋白分解，從而抑制腫瘤生長。將不含Met的營養物質用於肝細胞腫瘤模型大鼠，結果發現，無Met營養可通過促進腫瘤蛋白質分解而達到抑制腫瘤生長的作用。缺乏Met的氨基酸液AO-90和氟尿嘧啶在臨床上有抗腫瘤協同作用。

氨基酸營養的注意事項

臨床上常用的氨基酸製劑一般分為平衡型製劑和特殊配方的製劑。以營養為目的的氨基酸製劑應含有血液中的各種氨基酸，且相互比例亦應適當，稱為平衡型製劑。超過80%的患者均採用平衡型製劑，耐受性及療效都很好，只有不到20%的特殊患者，需要採用某種特殊配方的製劑。過多的蛋白質供給可加重肝、腎負擔，造成器官損害，應予避免。

長期以來，血製品已被習慣用作改善患者營養狀態的措施，但從現代營養代謝角度來分析，這種做法存在一定問題。輸血僅適用於失血的補充；血漿蛋白質的轉化率很低（僅及氨基酸的1/2000)；其中異亮氨酸和色氨酸的含量較低，雖可用作補充血漿蛋白質丟失或血容量，但不適於作為蛋白質的來源； 白蛋白的半衰期約為20d，輸人體內後需分解成氨基酸後才能被利用；價格較高，又有一些傳染的潛在危險。只有氨基酸混合液才是能提供機體生理性蛋白質營養的靜脈製劑，是目前較理想的供氮物質。

結語

目前關於化療中營養支持是否可能促進腫瘤的生長和轉移，尚無定論。儘管這在臨床上尚有待深入研究，但癌症患者的營養支持必須遵循一定的原則，切忌濫用。因為營養支持的目的並非是阻斷或減輕化療藥物的毒性，而是補充或提供足夠的營養底物，預防或糾正可能出現或已經存在的營養不良，使患者能承受完整的化療過程。因此，腫瘤患者的營養支持應在患者發生或可能發生營養不良，並可從營養支持中獲益時，才應給予合理的營養支持。總之，消化道腫瘤化療患者出現營養不良的危險性很大，臨床醫生應重視對患者的營養評價，並為患者提供營養支持方案。

END

本系列文章經石漢平教授授權許可，轉自「石漢平醫生」公眾平台，感謝石老師！

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