抗腫瘤表觀遺傳藥物的現狀與發展新趨勢（2017.5）

作者：道拓

表觀遺傳最早由Conrad Waddington於1942年提出，指不涉及DNA序列改變並且長期影響基因表達。這些改變既可以是由DNA和染色質的化學修飾引起，也可以是由於幾種調節機制的改變引起的。 我們知道很多疾病是具有遺傳特性的，並且表觀遺傳在其中有著重要的作用——改變基因的正常表達，正是這一改變，導致一些疾病，特別是癌症，選擇性地將基因打開或關閉，從而導致腫瘤組織逃脫宿主的免疫反應的能力。

那麼，表觀遺傳表現在哪些方面？表觀遺傳現象主要包括DNA甲基化、 組蛋白修飾、 染色體重塑和非編碼RNA調控等。其中針對DNA甲基化和組蛋白異常修飾的潛在藥物成為研究的熱點。

DNA甲基化

DNA甲基化是在DNA甲基轉移酶(DNMTs)的催化下，以S-腺苷甲硫氨酸(SAM)為甲基供體，在CpG二核苷酸中胞嘧啶殘基5位加上一個甲基，使基因沉默的一種表觀遺傳修飾方式。但在腫瘤細胞中，卻出現異常甲基化現象，腫瘤細胞在一定程度上都會出現全基因組範圍內的低甲基化和特定基因的高甲基化現象，基於DNMTs作用的重要性，現在的研究熱點主要集中在開發能夠干擾DNMTs活性異常的藥物。各種有DNA去甲基化作用的化合物已被設計出來，特別是有作用於DNMT靶點的DNMT抑製劑，可重新激活高甲基化的腫瘤抑制基因，已有很多藥物被開發出來，並陸續進入臨床試驗。DNMT抑製劑(DNMTis)對於治療基因啟動子區存在高甲基化的癌症有重要的意義。

DNA甲基化過程

組蛋白修飾

組蛋白的翻譯後修飾有磷酸化、泛素化、甲基化和乙醯化。其中甲基化和乙醯化是最常見的組蛋白修飾方式。

組蛋白的甲基化過程由含SET結構域的組蛋白甲基轉移酶(HMTs)催化。HMTs可分為兩大類：組蛋白賴氨酸甲基轉移酶(HKMTs)和組蛋白精氨酸甲基轉移酶(PRMTs)。組蛋白去甲基化過程可有兩種去甲基化酶催化，一種是賴氨酸特異性的組蛋白去甲基化酶LSD，包括LSD1和LSD2。另一種是Jumonji家族去甲基化酶。目前，已發現的組蛋白甲基轉移酶抑製劑(HMTis)主要是針對組蛋白賴氨酸甲基轉移酶(HKMTs)的。

組蛋白乙醯化由組蛋白乙醯基轉移酶(HATs)和組蛋白去乙醯化酶(HDACs)兩個家族的酶調控。HATs催化乙醯基轉移至組蛋白賴氨酸側鏈， 減弱了DNA與組蛋白的親和力，使染色質結構變鬆散，進一步募集轉錄因子促進相關基因的轉錄。HDACs則能逆轉賴氨酸殘基的乙醯化，穩定染色質的緻密結構。Bromodomain是一類能夠特異性識別組蛋白中乙醯化賴氨酸(KAc)的保守蛋白結構域，在組蛋白乙醯化中有重要的作用，改變RNA聚合酶Ⅱ的活性，調節基因的轉錄表達。組蛋白乙醯化後能結合參與基因激活的蛋白，組蛋白乙醯化修飾的異常與許多惡性腫瘤、神經精神疾病、 代謝性疾病和炎症等人類疾病的發生有關。

Bromodomain的結構圖

被批准上市的藥物

自2004年至2016年，共有7個表觀遺傳藥物被批准，其中2個是DNMT抑製劑，5個是HDAC抑製劑，並且它們被不同的國家批准。貝利司他(Belinostat)和羅米地辛(Romidepsin)由美國FDA批准，西達本胺(Chidamide)在中國批准上市。值得一提的是西達本胺是中國少有創新葯。

批准上市的表觀遺傳抗腫瘤藥物一覽表

表觀遺傳抗腫瘤葯臨床試驗現狀

截止到2016年，共有112個藥物進入臨床各個階段，其中，48%的藥物處於臨床前階段，46%的藥物處於臨床階段(包括臨床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期)，數據表明，大部分藥物處於早期試驗階段。

全球主要的表觀遺傳抗腫瘤藥物臨床階段一覽表

抗腫瘤的表觀遺傳藥物發展新趨勢

在藥物靶點選擇方面，應用DNMT抑製劑和組蛋白HDAC抑製劑的時間可追溯到1987年，而通過新的表觀遺傳機制研發的藥物是近五年的事情。這些新機制包括bromodomain and extraterminal protein (BET)抑製劑，賴氨酸特異性脫甲基酶1A (LSD1 /KDM1A)抑製劑，異檸檬酸脫氫酶(IDH)突變抑製劑，組蛋白甲基轉移酶(HMT)和蛋白質精氨酸甲基轉移酶(PRMT)抑製劑等。DNMT抑製劑和HDAC抑製劑的臨床試驗分別為552和839項，而新型表觀遺傳機制的藥物僅占這些臨床試驗的一小部分，只有32個BET抑製劑，6個LSD1A /KDM1A抑製劑，26個IDH突變體抑製劑和12與HMT /PRMT抑製劑。

近30年的表觀遺傳抑製劑的臨床試驗情況

未來可能上市的表觀遺傳藥物

根據藥物在臨床實驗中的表現可以推測其是否將來能否被批准上市。下表所展示的藥物不僅具有新的表觀遺傳學靶點，並且都經歷了臨床Ⅰ期，值得注意的是其中有2個IDH突變體抑製劑，其他藥物也具有新的靶點。Celgene公司的Enasidenib在目前是最有希望被批准的。這些新的藥物將會給表觀遺傳藥物領域注入新的活力。它們成功與否我們拭目以待。

未來可能上市的表觀遺傳藥物

數據來源：

Informa』s Pharma intelligence

Epi-Informatics: Discovery and Development of Small Molecule Epigenetic Drugs and Probes

*聲明：本文由入駐新浪醫藥新聞作者撰寫，觀點僅代表作者本人，不代表新浪醫藥新聞立場。