預混胰島素在治療糖尿病中的利弊

06-04

目前, 臨床使用最多的胰島素就是預混胰島素或預混胰島素類似物, 這類藥物最大的特點就是使用方便, 但對這類製劑, 其安全性有效性究竟如何。

1921年, Banting 和 Best 成功分離出胰島素,開創了糖尿病治療的新紀元。時值今日,胰島素已經成為所有 1型糖尿病和許多 2型糖尿病患者的主要治療藥物。正常生理狀態下胰島素的分泌包括基礎分泌和餐時分泌, 兩餐之間和夜間恢復到正常的基線水平。糖尿病時胰島素分泌不足, 表現為餐時胰島素水平不能達到峰值和基礎胰島素分泌不足。

預混胰島素為短效或速效胰島素與中長效胰島素的混合製劑, 其既能補充基礎胰島素, 又含有快速起效的短效或速效胰島素來糾正餐時胰島素分泌不足, 達到空腹和餐後血糖雙相控制的目的。目前, 預混胰島素主要有預混人胰島素及預混人胰島素類似物。

1、預混人胰島素

預混人胰島素為常規胰島素與中效胰島素按一定比例製成的預混製劑, 患者只需 1日 2次注射 , 是目前最簡單也是最常用的胰島素治療方案。據估計,全世界約 40%的糖尿病患者使用預混人胰島素。目前在我國常用的劑型有優泌林 70/30、諾和靈 30R 及諾和靈 50R 。

預混胰島素中的短效胰島素以六聚體形式存在, 注入皮下後, 必須通過體液的不斷稀釋、解聚作用 , 使大分子的胰島素六聚體解聚為單體小分子後才能穿過毛細血管膜上的微小孔隙進入血液。因此,必須在進餐前 30分鐘皮下注射,才能與人進食後的血糖高峰時間同步,否則,易出現餐後高血糖和下一餐前的低血糖。若注射劑量較大時, 可在皮下儲存, 療效與持續時間難以預計。

中效和長效胰島素含有不同比例的魚精蛋白、短效胰島素和鋅離子, 可用做基礎胰島素降低空腹血糖和兩餐之間的血糖。魚精蛋白與短效胰島素結合發生沉澱, 注射後必須經過組織中蛋白酶分解作用, 才能將胰島素與魚精蛋白分離, 發揮生物學效應, 故其作用時間較短效胰島素長。而且, 注射後形成一峰值, 易出現夜間低血糖和空腹高血糖, 引起血糖波動。另外,其生物利用度在個體間和個體內變異較大。

由於預混胰島素中短效胰島素吸收較慢且中效胰島素存在峰值的原因, 一日兩次的注射方案並不能提供接近生理的胰島素分泌模式, 其缺點是:早餐前注射後, 預混胰島素中的中效胰島素在午餐前才出現吸收峰, 所以, 若早餐後的血糖控制滿意 (<7.8 mmol/L), 則午餐前低血糖發生風險增加。同理,晚餐前注射的胰島素劑量較大時,睡前低血糖的發生風險亦增加。另一方面,該方案不能提供午餐所需的胰島素,有可能造成午餐後的高血糖。

2、預混人胰島素類似物由於常規人胰島素在使用中的局限性, 不能真正模擬生理性的胰島素分泌, 科學家又開發出新型的胰島素劑型-胰島素類似物 (insulin analogue)。預混人胰島素類似物將快速起效的胰島素類似物賴脯胰島素(Lispro )或門冬胰島素(Aspart )和與精蛋白結合的速效胰島素類似物按一定的比例混合。由於速效胰島素起效快,可餐前立即注射,使用方便,依從性好。在中國及美國有諾和銳 30(Aspart 70/30)和優泌樂 25(Lispro 75/25), 在歐洲還有優泌樂 50 (Lispro 50/50)。

(1)優泌樂 25(Lispro 75/25) :Lispro 是將人胰島素 B 鏈上的第 28位的脯氨酸和第 29位的賴氨酸位置互換,其他的氨基酸序列和結構沒有變化,這樣構成新的蛋白質 — 賴脯胰島素。兩個氨基酸順序顛倒的結果, 胰島素的功能沒有發生變化, 但原來容易形成二聚體和六聚體的胰島素, 不再容易聚集成二聚體和六聚體, 而是以單體的形式存在, 這樣其在皮下注射後容易吸收,從而迅速發揮作用,快速起效。

Lispro75/25由 Lispro 和 Lispro 魚精蛋白懸液 (NPL)按照 25:75比例混合而成。對 Lispro 75/25最早的研究是將其與常規人胰島素 70/30及中性胰島素(NPH )做對比,發現 Lispro 75/25能顯著降低餐後血糖高峰(與 70/30相比降低了 19%, 與 NPH 相比降低 32.7%) 。此外, Lispro75/25組餐後血糖漂移的最大值比 70/30組降低了 13%,同時,血清葡萄糖濃度-時間曲線下面積(AUCglu )亦減少了 25~35%。

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對 1型糖尿病患者的研究發現, Lispro 75/25與常規 70/30胰島素相比,不管是餐後 2小時血糖的漂移還是餐後 4小時 AUCglu 都顯著降低。在對 2型糖尿病患者的研究中, 發現與常規 70/30胰島素或 NPH 相比, Lispro 7525均能更好的控制餐後血糖漂移,且只需在餐前 5分鐘與進餐時即刻注射,使用方便,患者的依從性好。在 Lispro 75/25控制整體血糖方面, 與常規胰島素 70/30相比, Lispro 75/25不僅能更好的控制早餐後 2h 及午餐前血糖,且夜間低血糖的發生率低,但兩組間糖化血紅蛋白(HbA1c )及體重改變無顯著差異。

最近的一項研究將 Lispro 75/25,常規人胰島素 70/30及甘精胰島素(glargine )做對比,發現每日 2次注射預混胰島素對 HbA1c 的控制要顯著優於每日 1次基礎胰島素注射。此外,在 Treat-to-Target 研究中,患者接受一日兩次的 Lispro 75/25或每日睡前的 glargine 注射,必要時加用二甲雙胍,使患者的空腹血糖控制在 90-126mg/dL,餐後 2h 血糖控制在 144-180 mg/d。研究結果顯示, Lispro 75/25組 HbA1c 顯著降低,且Lispro 75/25加二甲雙胍組早餐後及晚餐後 2h 血糖達標率較高, 但 glargine 加二甲雙胍組空腹血糖達標率高。 Lispro 75/25加二甲雙胍組體重增加明顯。另外,有一項研究將原本服用格列本脲 15mg/d血糖控制不佳的患者分為兩組,一組繼續接受格列本脲 15mg/d治療,另一組改為 Lispro 75/25,個體化調整胰島素劑量,使 FBG<126 mg/dL, 2h-PBG<180 mg/dL。結果顯示, Lispro 組 HbA1c 明顯降低,且空腹及餐後血糖控制均明顯優於格列本脲組。

(2)諾和銳 30(Aspart 30):Aspart 是將人胰島素 B28位的脯氨酸被門冬氨酸所取代,使其不易形成六聚體, 在皮下容易吸收, 迅速發揮作用。 Aspart 70/30是由 30%的可溶性 Aspart 和 70%的魚精蛋白結晶體天冬氨酸胰島素組成的混合液。在對健康志願者的研究中發現, 與常規人胰島素 70/30相比, Aspart 30組胰島素達峰時間提前了 30-50%,且峰濃度亦增加了 30-50%,同時,胰島素曲線下面積在前 90分鐘明顯增加。

在正糖鉗夾試驗中, Aspart 30組葡萄糖輸注率在前 4小時增加 37%。對餐後血糖的控制方面,發現在 2型糖尿病患者中, Aspart 30組餐後 5h 血糖漂移與 Lispro 75/25及常規人胰島素 70/30組相比,分別下降了 10%和 17%。在 1型糖尿病患者中, 與常規人胰島素 70/30相比, Aspart30顯著減少了餐後 4h 葡萄糖曲線下面積,餐後血糖的最高值降低了 15%,而胰島素的達峰時間大大縮短。在總體血糖控制方面, Christiansen 等比較了 Aspart30與 NPH 及常規人胰島素 70/30的療效, 發現在 403名單用口服降糖葯或注射 NPH 血糖控制欠佳的 2型糖尿病患者中,停用口服降糖葯,改為每日 2次注射 Aspart 30或常規人胰島素 70/30,連續治療 16周,兩種治療方案使 HbA1c 、空腹及夜間血糖的降低情況相似。餐後血糖在兩組均得到明顯改善, 其中, Aspart 30組餐後平均血糖下降更明顯。

Boehm 等在 1型及 2型糖尿病患者中比較了 Aspart 30及人胰島素 70/30每日 2次注射,治療 12周的療效,儘管兩組間 HbA1c 的下降無顯著性差異,但 Aspart 30組餐後血糖的控制更佳。 8個時點的自我血糖檢測發現:在 Aspart 30組,早餐後、午餐前、晚餐後及晚睡前的血糖均明顯低於人胰島素 70/30組。兩組均未發現明顯的體重增加。在 12周後,其中, 2型糖尿病患者繼續接受 21個月的胰島素治療, 發現兩組的 HbA1c 仍無顯著性差異, 但人胰島素 70/30組平均體重增加了 2kg ,而 Aspart 30組僅增加了 0.5kg 。此外, Aspart 30在老年患者中的應用亦有研究, 93名年齡超過 65歲, 已每日接受 2次胰島素治療的 2型糖尿病患者被分為兩組, 分別在餐前 5分鐘或餐後 15-20分鐘接受每日兩次的 Aspart 30注射,兩組間 HbA1c 及餐後血糖的控制情況相似,這項研究的結果提示對老年糖尿病患者而言,餐後注射 Aspart 30也是可供選擇的方案。

在 Treat-to-Target 研究中,比較了 Aspart 30與 glargine 的療效,患者分為兩組治療 28周,在治療前二甲雙胍的劑量達到了 2550mg/d, 1/3的患者同時還使用吡格列酮, 使用胰島素後逐漸調整劑量,使患者的空腹血糖控制在 80-110mg/dL。治療後, Aspart 30組 HbA1c 顯著低於 glargine 組 (6.9% vs 7.4%) 。同時, Aspart30組 HbA1c 的達標率 (≤6.5%) 也高於 glargine 組 (42%vs 28%) 。 Aspart30組 HbA1c 平均下降了 2.79%, 而 glargine 組平均下降了 2.26%。其中,對治療前 HbA1c>8.5%的患者, Aspart 30組 HbA1c 下降了 3.13%,而 glargine 組僅下降了 2.6%。同時, 與 glargine 組相比, Aspart 30組早餐後及晚餐後血糖漂移分別減少了 40%和 55%。但 Aspart30組體重增加明顯高於 glargine 組。

基於以上的結果:對 2型糖尿病患者,在聯合使用二甲雙胍的基礎上,加用或不加用吡格列酮,每日 2次 Aspart30注射與每日 1次 glargine 注射相比,血糖控制的達標率更高。

Raz等人對單用格列齊特血糖控制不佳的 2型糖尿病患者,比較了用 Aspart 30加吡格列酮及格列奇特加吡格列酮兩種不同的治療方案,結果顯示, Aspart 30加吡格列酮組平均血糖水平較另一組下降了 79%。體重增加的情況兩組無顯著性差異。

近來,在瑞典 2型糖尿病人群中的一項研究,比較了 Aspart30 和 glargine 治療對患者生活質量、糖尿病併發症及衛生經濟學等方面的指標, 提示使用 Aspart 30治療患者 HbA1c 更理想,生活質量高,同時,用於治療糖尿病相關併發症的花費減少。而 Ray 等人對美國 2型糖尿病患者的研究也得到類似結果。

3、預混胰島素使用中的低血糖問題

低血糖是胰島素治療中需要高度重視的問題。

(1) Lispro 75/25:大量的臨床研究表明:lispro75/25低血糖總生率低於常規胰島素 70/30,但高於 glargine ,而夜間低血糖的發生率與 glargine 相比無顯著性差異。此外,有一項研究在對比 Lispro 75/25和 glargine 分別與二甲雙胍聯用時低血糖的發生率, 發現 glargine 與二甲雙胍聯用夜間低血糖的發生率增加,但在白天, Lispro 75/25加二甲雙胍組低血糖發生率較高。關於 Lispro 75/25致嚴重低血糖,與常規胰島素 70/30相比,在 2型糖尿病患者中兩組機率相近,而在 1型糖尿病患者中, Lispro 75/25組要顯著低於常規胰島素 70/30組。

(2) Aspart 30:與常規胰島素 70/30及 NPH 相比, Aspart30組低血糖的發生率略低。對老年 2型糖尿病患者的研究發現, 在餐前 5分鐘及餐後 15-20分鐘注射 Aspart 30, 兩組間嚴重低血糖的發生率無顯著性差異,提示注射時間對低血糖的發生無顯著影響。在一項多中心, 隨機、雙盲, 2年的開放性研究發現,與常規胰島素組相比, Aspart 30組發生嚴重低血糖的發生率顯著降低。

此外, Tibaldi 等最近的一項研究對老年的 2型糖尿病患者,每日 2次注射 Aspart 30 HbA1c不達標者, 在午餐前加用小劑量 Aspart30, 發現這些患者的 HbA1c 能得到進一步的改善,但未增加患者低血糖的風險及體重增。

4、預混胰島素類似物的臨床應用

糖尿病患者若接受最大劑量的口服降糖葯治療後, HbA1c 仍大於 7%則需要胰島素治療。最佳的胰島素治療方案是, 基礎加餐時胰島素治療或使用胰島素泵, 但患者不願或不需接受上述方案時,就可選用預混胰島素類似物治療。

預混胰島素類似物一般在早、晚餐前每日 2次注射, 但若患者午餐進食較多, 還需午餐前的額外注射或在午餐前加用速效胰島素促泌劑。有些患者在開始胰島素治療最初往往還需同時服用口服降糖葯, 有研究表明, 二甲雙胍和胰島素聯用時可達到最佳的血糖控制, 同時低血糖的風險最低。

在開始預混胰島素治療時, 應從最小劑量開始, 然後根據血糖和 HbA1c 水平逐漸調整胰島素的使用劑量至血糖達目標值。

5、總結大量的臨床研究已證實預混胰島素及胰島素類似物在血糖控制方面的有效性, 預混胰島素類似物相比常規預混人胰島素, 在血糖總體控制、降低 HbA1c 及體重增加方面無顯著性差異。但預混胰島素類似物由於其含有快速起效的速效成分, 能更好的控制餐後血糖, 減少餐後血糖漂移。鑒於餐後高血糖及血糖波動對糖尿病相關疾病的發生及致死的重要性已逐步為人們所認識, 因此, 預混胰島素類似物的使用更為廣大學者所推崇。同時, 預混胰島素類似物只需餐前即刻注射,使用方便,患者依從性好,在糖尿病治療中有著廣闊的應用前景。