2018開篇丨腫瘤免疫治療最新進展

導讀

目前，腫瘤免疫治療已經被證實能夠在大量患者中產生持久反應。過繼細胞轉移和檢查點阻斷劑治療均可產生顯著的抗原特異性免疫反應。本文將介紹當前最新免疫治療進展，以期令不同背景的臨床工作者了解發展情況，把握當前問題，進一步推動腫瘤免疫治療的發展。

19世紀末，Coley在細菌性疾病背景下進行了腫瘤轉歸研究。自此而後，免疫系統在控制腫瘤中發揮的重要作用得到確立。之後的一個世紀中，研究者對腫瘤免疫治療為何發揮/不發揮作用的問題提出了「質疑」。近十年來，腫瘤免疫治療取得了顯著的進展，如檢查點阻斷劑，過繼性細胞轉移和疫苗的研發。這些成功源於兩個方面：a)患者獲得臨床上完全持久反應; b)T細胞抗原特異性作用機制。這說明，基於現有知識的合理推斷，治療正在無限接近「治癒」。免疫系統與腫瘤現象和治療密不可分。這代表了一種範式轉變，即腫瘤不再僅僅被看作異常細胞的集合，而是一種系統性疾病。

免疫系統與腫瘤

免疫系統發揮作用的必要條件包括識別外來入侵者機制，觸發和協調潛在複雜攻擊方式，然後恢復至平衡狀態。然而，該過程的關鍵在於免疫系統區分自我和非我的能力。脊椎動物中，強烈的反應也會導致免疫記憶形成。癌細胞可以通過多種途徑逃避免疫系統，如被視為自我，劫持防止損傷的抑制機制，攻擊或破壞免疫系統藥物，或生長速度緩慢。脊椎動物的免疫系統分為兩個部分：固有免疫由生殖系編碼，而B和T淋巴細胞介導的適應性免疫則需經歷多樣化和選擇的過程。T細胞選擇依賴於中樞耐受（胸腺）和外周耐受（成熟循環T細胞）過程。

適應性免疫系統中，T細胞在識別病理過程中起關鍵作用。這一過程包括三個核心部分：呈遞者（主要組織相容性複合體分子，MHC），抗原片段（肽）和識別者（T細胞受體，TCR）。T細胞受體「遭遇」表面具有同源肽MHC（pMHC）複合物的細胞時發生抗原識別。如果T細胞上CD28共刺激受體同時與提呈細胞表面表達的CD80或CD86結合，那麼，活化信號將會在TCR胞漿側傳播，導致細胞增殖，分化和細胞因子分泌。刺激信號缺乏將會引起低反應狀態，即T細胞無能。抑制性檢查點分子會使適應性免疫「剎車」，例如，CTLA-4通過與CD80/CD86競爭，與CD28結合，從而抑制活化。

這種T細胞觸發的檢測限非常低（4個pMHC/TCR集群），事實上，體內104個呈遞肽中，絕大多數屬於正常「自我」肽，只有少數外來抗原。MHC分子和T細胞分為兩個亞型組。MHC I類分子（MHC-I）通常在所有有核細胞中表達，並呈遞細胞內（內源）抗原片段。CD8 T細胞識別pMHC-I複合物，然後活化，分化為具有直接細胞殺傷能力的細胞毒性T細胞（CTL）。MHC II類分子（MHC-II）在「專職性」抗原呈遞細胞（APC），如DC細胞中表達，並提呈被APC吞噬的外源抗原。CD4 T細胞識別pMHC-II複合物，並分化為輔助性T細胞，激活其它免疫系統成分。

MHC-I類分子負載的多肽長度通常為8-12個殘基，且凹槽兩端封閉，MHC-II類分子負載的多肽長度範圍為12-25個殘基，凹槽兩端開放。MHC和TCR的成分高度多樣化，免疫系統將不表達MHC-I類分子的細胞認作異常細胞。每一個體的免疫系統均存在無法被識別的多肽，即「空洞」或「盲點」。原始抗原痕迹概念指出，這種空洞可能由初始抗原暴露產生，因為免疫系統對輕微變異體不會產生新的反應。腫瘤表型因基因組突變的選擇性壓力產生，從而無限生長，獲得生存潛能。

以T細胞為基礎的免疫治療

目前最受青睞的設計：

?釋放剎車：檢查點阻斷劑；

?通過抗原增強指令：腫瘤疫苗；

?通過細胞轉移，繞過呈遞，增強指令：過繼性DC細胞療法；

?通過細胞轉移，繞過指令，促進識別：過繼性T細胞治療；

?通過細胞轉移，繞過指令和MHC限制，促進識別：過繼性嵌合體抗原受體T細胞（CAR-T）治療。

以上所有治療均基於T細胞。檢查點阻斷劑治療的特點為依靠經受訓練的宿主免疫系統來靶向腫瘤，而CAR-T療法並不依賴於宿主免疫系統殺傷腫瘤。當前最顯著的突破進展可能是抗CTLA-4檢查點阻斷劑的發展，而PD-1/PD-L1檢查點阻斷劑也進一步證實了檢查點阻斷劑使療效改善和毒性降低的事實。

免疫治療對標準實踐的影響

「免疫相關」不良事件（irAE）和應答標準（irRC）概念的引入，推動了腫瘤免疫治療相關臨床試驗報告的改良。當前的進展標準必須允許為偽進展，即出現表明T細胞浸潤的生長或新損傷。遵循「化驗協調」，減少細胞免疫反應報告的變異性。生存標準必須考慮時間相關風險比，Kaplan-Meier生存曲線分離的藥物特異性延遲範圍為四個月至八個月。

作為對靶向治療（精準腫瘤學）的回應，臨床實驗設計本身開始並加速演變。目前已經出現了擴展隊列，platform試驗，桶式試驗，適應性臨床試驗和無縫臨床試驗。通過解讀隊列和試驗設計，解析結果將變得越來越重要。當前，隨著免疫評分的提出，超越腫瘤細胞分期的研究開始啟動。免疫評分量化了實體瘤CD3 和CD8 T細胞的密度。由於其預後價值，有人提出擴大傳統腫瘤大小/淋巴結狀態/遠處轉移（TNM）分期。

最新進展引發了人們對傳統治療，如手術，化療，放療，以及分子靶向治療療效的重新審視。某些研究發現，癌基因，如Myc也可以調節免疫應答。當這種癌基因被滅活時，免疫應答將會恢復，並且在隨後的「癌基因提取」中發揮作用。化療也可能部分依賴於免疫系統的細胞毒性作用。

原則上，相較於放，化療，腫瘤免疫治療的副作用更加溫和。臨床實踐中，腫瘤免疫治療與一系列免疫相關不良事件相關。特別地，細胞因子釋放綜合征，即「細胞因子風暴」，會導致器官衰竭和死亡。治療療效和不良事件與增殖性和持續性細胞反應相關，這一相關性隨個體不同而變化，因此需要仔細檢測。相較於過繼細胞轉移，檢查點阻斷劑和腫瘤相關抗原（TAA）疫苗治療，過繼性細胞轉移相關不良事件可能相對溫和。

文章編譯自：Taku A. Tokuyasu1, Jian-Dong Huang. A primer on recent developments in cancer immunotherapy, with a focus on neoantigen vaccines.JCMT. Jan 2018.