王若光教授專題之［用藥安全］（4）甲氨蝶呤

病例來源

2016-5-16，

湖南生殖內分泌與產前診斷（二）群

暨華羅 廣州暨大附屬醫院：

王教授，我有個患者曾經懷孕50天超聲還沒見到孕囊，但血HCG一直增長，孕酮低，於2015年12月在香港就診，給她用了一次甲氨蝶呤（具體不詳），後來回我院複查血HCG降至正常。現末次月經是2016-3-15。2016-4-23查孕酮14.78ng/ml，血HCG 5068.2IU/L，其他醫生給她用了黃體酮膠囊及黃體酮注射液後於2016-4-28查孕酮＞40ng/ml，血HCG 17019IU/L。2016-5-7超聲見到卵黃囊。今日（2016-5-16）複查超聲卵黃囊增長了4mm，但仍未見胎芽及胎心，查孕酮18.71ng/ml，血HCG 89202IU/L。請問應用甲氨蝶呤後幾個月要孩子合適？還有這次胎停育與上次用甲氨蝶呤有關係嗎？我建議她做流產物染色體分析合適嗎？謝謝。

王若光若光醫學中心

甲氨蝶呤（MTX）FDA分類為X類。氯基蝶呤或其甲基衍生物甲氨蝶呤是經典的致畸藥物，並曾作為妊娠頭3個月內墮胎藥，相關研究比較清楚。

MTX作為經典的葉酸拮抗劑，具有細胞毒性，抗代謝，其主要作用於細胞分裂的「S」期，可競爭性地抑制二氫葉酸還原酶的活性，阻止二氫葉酸轉變為四氫葉酸，具有還原活性的葉酸衍生物對於C1單位的傳遞，嘌呤、嘧啶和氨基酸的合成都是必不可少的。MTX抑制細胞內四氫葉酸和葉酸衍生物的生成，並干擾正常DNA甲基化，使DNA、RNA和蛋白質合成受到抑制而發揮細胞毒性作用。活性增殖的組織如腫瘤細胞、骨髓、胚胎細胞、生殖細胞、粘膜上皮細胞對MTX較為敏感。因此該葯生殖毒性作用明顯，對精子和卵子DNA都有損傷作用。而卵子生長周期是90天左右，故妊娠前3個月使用該葯可能損傷卵子。在妊娠毒理研究中，可見胎兒甲氨蝶呤綜合征。一般認為受孕後6～8周是關鍵階段，母體攝入MTX劑量超過10mg/周，必然引起胎兒缺陷。藥理認為母體在妊娠後4～9周攝入該葯，可以相繼誘發畸形。

異常表現如下：

1）生長發育：產前發育不良，IUGR，小頭畸形。

2）顏面：嚴重的額骨、頂骨、顳骨或枕骨發育不良，囟門寬，「人」字形骨連結或冠狀縫，額前頭髮向上捲曲，寬鼻樑，眶上嵴窄，突眼，小頜征，低位耳，上頜骨低下，內眥贅皮。

3）四肢：相對短小，尤其前壁（肢中部），馬蹄內翻足，缺指（趾），並指（趾）。

4）其他偶發或可見：齶裂，神經管閉合缺陷，智力發育遲緩，髖脫位，恥骨和坐骨骨化延遲，肋骨畸形，拇指短，第五指單褶皺，心臟右移位，肌張力減退。

5）部分胎兒早期或出生後死亡，多數能存活1年以上，出生後多出現生長缺陷，而智力和運動表現正常。

此患者2015年12月用過一次MTX，末次月經為2016-3-15，排卵可能在2周後，剛過90天左右，時間上應該是安全的，但不能絕對。鑒於患者曾有不良妊娠史，MTX的影響可以暫不考慮，但平時生活中葉酸補充不知是否充分，這方面原因也要注意。

患者於2016-5-7超聲見到卵黃囊，2016-5-16複查超聲卵黃囊增長了4mm，但仍未見胎芽及胎心，從幾次HCG值看，上升較好，建議觀察一下。根據美國超聲放射醫師學會提出的妊娠失敗新診斷標準所述，其中一條為「檢查出有卵黃囊的孕囊 11 天后仍不見有心跳的胚胎」可診斷妊娠失敗，「檢查出有卵黃囊的孕囊7～10天後仍不見有心跳的胚胎」屬可疑妊娠失敗。不少超聲醫生看胎芽及胎心摸腦袋，我們的經驗是HCG達到4萬左右即可看到，2016-5-7看不到胎芽與時間稍早有關，目前血HCG 89202IU/L，應該可以看到了，建議複查超聲。孕酮測值稍低，超聲檢查看孕囊形態，子宮張力高或存在腰酸腹痛癥狀時，可以服用地屈孕酮10天，並建議查血常規PLT水平及D-dimer，判斷胚胎髮育和妊娠維持情況。

席潔潔

西城婦幼

王教授，如果此患者是12月底用過MTX，此次妊娠卵子應是1月初或12月底開始成長的，是否有影響呢？遵照28日內「全或無」的理論，是否認定胚胎能自然生長發育的話，精子或卵子質量就是沒受到影響的？

王若光若光醫學中心

如上所述，MTX對生長期細胞DNA干擾甲基化的損傷明顯，這也是化療藥物的特點之一。如果正好卵泡發育生長時，不排除影響。所謂「全或無」理論，目前有些可能會造成誤導，臨床醫生還是不能忽視藥理學和毒理學的嚴謹性，單純從臨床概率角度下結論，可能導致錯誤。毒理、三致、生殖、胚胎、妊娠及哺乳期、嬰幼兒用藥安全一直是藥物安全性研究的重點部分，如果臨床醫生用「全或無」理論粗而概之，對於甲氨蝶呤等細胞毒性類藥物，還有利巴韋林等藥物，均可能導致嚴重後果。損傷是一個機率問題，而患者的要求更高，期望值如果超過醫生的論調，還是講清可能存在的風險好。此患者用藥時間點上是臨界，風險不高，但無法確認完全沒有潛在風險。飲食、藥物和病原體是三大主要孕期嚴重影響妊娠和胚胎安全的因素。

另外，MTX可破壞接種的免疫反應，並可導致嚴重併發症，故MTX用藥期間不得實行免疫接種。考慮到MTX可引起免疫抑制，對接種的反應需3～12個月才可恢復正常。因此，正規使用MTX的患者使用後至少3個月才可接受免疫接種。

李荔 中國中醫科學院望京醫院：

王教授厲害！我這裡正有她人一病例請教您：患者35周歲，因異位妊娠應用甲氨蝶呤79mg單次肌注治療，2個月後發現宮內正常妊娠。現妊娠4個月，患者生育願望強烈，但醫從性並不好，所以唐氏篩查和NT未查，現在又擔心甲氨蝶呤有影響。您說的很明確，甲氨蝶呤的致畸作用與劑量有關，我看它半衰期短，24小時經腎排泄90%，但大劑量時尚有在腎臟蓄積達數周，肝臟蓄積達數月。那具體到這個患者，妊娠前2個月用藥，您建議下一步如何做產檢呢？

王若光若光醫學中心

此患者單次注射後妊娠，能明確具體時間嗎？妊娠受精時間？當時用藥量大，雖然藥物本身代謝，但藥理效應持續久。MTX主要是葉酸拮抗，影響神經管和骨骼發育問題，主要是超聲影像篩查和葉酸缺乏相關疾病篩查。所有影響DNA、RNA以及骨骼發育的藥物，一般都是要求間隔3個月後妊娠。

鍾宜 益陽婦幼：

王老師，一般用了甲氨蝶呤的患者多久可以做試管呢？生殖醫生建議半年後，要這麼長時間嗎？

藥品說明書說是3個月後可以正常妊娠，試管要求6個月應該是很保險的了。

王陸穎

湘雅三醫院

鍾宜

益陽婦幼

有些異位妊娠患者保留輸卵管術中會用到甲氨蝶呤，術後要立即妊娠或是輔助生殖的，以後要慎重了。

昨日在文獻上看到，如果甲氨蝶呤進入到腹腔內，發生蓄積的時間會更持久些。

李荔

中國中醫科學院望京醫院