新葯轉讓-鹽酸伊伐布雷定片（濟南維瑞特：新葯轉讓）,5191醫藥商務

鹽酸伊伐布雷定片

註冊類別：原料，片劑（化葯3.1類）

專利與保護情況：經查詢，本品有中間體合成（已授權）和晶形專利（尚未授權），而無化合物專利，我公司能避開專利。

項目介紹：

【適應症】用於治療伴有正常竇性心律、對β受體阻滯劑禁忌或不能耐受的慢性穩定型心絞痛的對症治療。

【葯　　理】心絞痛是冠狀動脈供血不足，心肌急劇的、暫時的缺血與缺氧所引起的臨床綜合征。對於急性發作的心絞痛通常採用舌下含服硝酸甘油緩解癥狀，而穩定性慢性心絞痛多採用β-受體阻滯劑進行治療。臨床研究發現，心臟病患者的死亡率與患者心率成明顯的正相關，並且心率是一項獨立的影響患者存活的因子。臨床流行病學和實驗室研究均發現患者靜息心率與冠心病患者的預後、動脈粥樣硬化具有相關性。因此控制（降低）患者的心率成為心臟病患者一項重要的治療措施。

研究發現抑制心臟去極化期If離子通道可以顯著地延長心臟動作電位的時間間隔，降低竇房結的節律性，從而降低患者的心率。伊伐布雷定正是這樣一個具有很高選擇性的If抑製劑。動物和人體試驗均顯示伊伐布雷定能夠降低靜息心率和運動心率 。Carom就伊伐布雷定對心臟電生理參數的影響進行了研究。結果顯示：本品可以劑量依賴性地降低心率，但對QTc、PR間期、QRS間期沒有作用，也不影響心房、房室結、希氏一浦肯野纖維繫統、心室的傳導性和不應期等參數。動物實驗的研究顯示，伊伐布雷定能夠有效地改善運動引起的心肌缺血和由此產生的心肌抑頓，其作用能被快速起搏取消，這說明伊伐布雷定是通過降低心率來改善心肌缺血。較低的心率對心肌缺血的益處可以由以下兩點解釋：一方面心率降低使心肌耗氧量下降；另一方面心率降低能延長心臟舒張時間，改善冠狀動脈灌注。Co．1in等的研究證實，伊伐布雷定能劑量依賴性地增加心臟舒張時間，降低心肌耗氧量，心肌耗氧量與心率呈線性關係。

【臨床應用】本品目前已在歐洲各國上市，用於治療禁用或不耐受β受體阻斷劑、竇性心律正常的慢性穩定型心絞痛患者的對症治療。大規模的臨床研究顯示：伊伐布雷定具有良好的抗心絞痛和心肌缺血的作用，並且具有良好的安全性。5和7.5mg本品一日2次用藥顯著降低了心絞痛的發作，24小時內一日2次給葯療法顯示出一致的療效。在至少治療1年的患者（713例）中，心率持久降低，停葯後未出現反彈。而且未發現對葡萄糖或血脂代謝的影響。

在與β受體阻滯劑阿替洛爾的抗缺血和抗心絞痛作用的對比研究中，939例穩定型心絞痛患者隨機接受伊伐布雷定5 mg(2次／d，4 周)，然後改為7．5 mg或10 mg(2次／d，12周)；或者阿替洛爾50 mg(1次／d，4周)，然後改為100 mg(1次／d，12周)。患者分別於隨機分組時，第4周末，第16周末接受平板運動試驗。第4周時伊伐布雷定組(5 mg，2次／d)總運動時間增加(64．2-1-104．0)s，阿替洛爾組增加(60．0-1-114．4)s；第16周末伊伐布雷定組總運動時間分別增加(86．8±129．0)s(7．5 mg 2次／d)和(91．7±118．8)s(10 mg，2次／d)，阿替洛爾組(100 mg 1次／d)增加(78．8-1-113．4)s。研究表明，伊伐布雷定的抗缺血和抗心絞痛作用與阿替洛爾相當。

伊伐布雷定通過降低氧耗量恢復缺血心肌的氧供需平衡。並且明顯延長舒張期時間和保持運動期間的冠狀動脈擴張，提高冠狀動脈灌注和對心肌的氧供。這些機制協同作用增強抗缺血效果。本品無負性變力性作用，可安全用於左室功能不全或心力衰竭的患者。不同於β受體阻滯劑，本品保持心臟對運動的適應性，例如冠狀動脈擴張和左室收縮增強。在動物模型，恢復頓抑心肌的左室收縮功能不全。本品無外周血管作用，適用於外周動脈閉塞性疾病或Raynaud綜合征合併心絞痛的患者。保持左室的舒張可能用於心力衰竭，尤其舒張功能不全的患者更為有利。

用藥方法：起始劑量為5mg，每天2次。連續給葯3～4周後，根據治療反應的情況可將劑量上調至7.5mg。如果在治療期間患者靜息心率低於50次/分鐘或出現心率過慢相關的運動癥狀（如頭暈、疲勞或低血壓等）時，應下調用藥劑量（2.5mg，BID）。如果心率持續低於50次/分鐘或心動過慢癥狀時，必須停止服藥。

【規格】5mg,7.5mg

國外上市情況 施維雅公司（Servier）的伊伐布雷定（ivabradine，Procoralan）日前獲得歐洲藥品管理局（EMEA）的批准，用于禁用或不耐受β受體阻斷劑、竇性心律正常的慢性穩定型心絞痛患者的對症治療。本品是首個選擇性特異性If抑製劑，此次獲得了27個歐盟國家的批准。

本品為薄膜包衣片，共有5和7.5mg 2種劑量，未來幾個月內將在歐盟上市。

市場前景：

伊伐布雷定是由法國施維雅公司開發的第一個選擇性和特異性If通道阻滯劑，具有單純的降低心率作用，用於治療伴有正常竇性心律、對b受體阻滯劑禁忌或不能耐受的慢性穩定型心絞痛的對症治療。目前已在歐洲多個國家上市，商品名Procoralan?。

本品是過去20年內心血管疾病治療中最顯著的進展之一。本品是首個純粹的降心率因子，選擇性作用於竇房結，而對心內傳導、心肌收縮力或心室復極化無影響。

本品在降低心率方面顯示出療效和顯著的劑量依賴性，這反映出心率-收縮壓乘積的降低導致了心肌耗氧量的減少。4項納入3222例慢性穩定型心絞痛患者的雙盲對照的臨床研究採用標準運動耐受測試評估了本品的抗心絞痛和抗缺血療效。5和7.5mg本品一日2次用藥顯著降低了心絞痛的發作，24小時內一日2次給葯療法顯示出一致的療效。在至少治療1年的患者（713例）中，心率持久降低，停葯後未出現反彈。而且未發現對葡萄糖或血脂代謝的影響。

伊伐布雷定治療慢性心絞痛與阿替洛爾有同效，montral心臟研究所的jean-claudetardif博士及其同事比較了伊伐布雷定和β-阻斷劑阿替洛爾對939例穩定性心絞痛患者運動能力的影響，並將研究結果發表於12月的《歐洲心臟雜誌》上。作者報告，由基線至治療4個月時，伊伐布雷定治療組患者的平均總運動持續時間（在低谷藥物濃度）增加了86.8秒(7.5mg每日2次)和91.7秒(10mg每日2次)，而阿替洛爾(100mg每日1次)治療組患者的平均總運動持續時間增加了78.8秒。在峰葯濃度時，平均總運動持續時間在伊伐布雷定7.5mg每日2次、伊伐布雷定10mg每日2次和阿替洛爾100mg每日1次治療組分別增加了93.8秒、99.8秒和108.9秒。這些差異之間無統計學顯著性。所有治療組的每周心絞痛發作次數均減少，長效硝酸鹽使用也減少。與伊伐布雷定相關的最常見的不良藥物反應是視覺癥狀，主要表現為在視野的有限區亮度增加。這些癥狀是暫時的，不影響患者活動。作者總結說，治療穩定性心絞痛患者，伊伐布雷定與阿替洛爾有同樣效果。

因此公司立項開發本品，市場前景廣闊。

研究進展：我公司已完成合成小試和片劑工藝小試，合成反應難度大，中間體昂貴。

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