遺傳因素在強直性脊柱炎發病中作用的研究進展

06-03

一、HLA-B27

1.B27的分子結構　B27分子由2 條多肽鏈組成, 1條α鏈或重鏈, 分子質量約44×103, 它們與另1 條β鏈或輕鏈即β2 微球蛋白(分子質量約12×103) 結合共同組成B27分子。其相對分子量約56×103 。B27基因是人類MHC I分子B 位點上的等位基因, 位於人類第6 號染色體短臂上, 由8 個外顯子和7個內含子組成, 編碼分子量43×103 的糖蛋白。現已發現B27基因有38 個亞型(2701-2739), 且多數亞型與強直性脊柱炎有關, 這些等位基因編碼的重鏈具有相同的分子結構, 分為三部分: (1) 胞外區: 含: α1、α2、α3 三個區域, 分別由1-90、90-182、182-274 位氨基酸組成。(2) 跨膜區: 由313～338 位氨基酸組成。(3) 胞內區: 由313～338 位氨基酸組成。

多數亞型是從普遍存在的B2705(尤其是B27052)演化而來，如通過點突變產生B2703、2709和2704，通過基因轉換產生B2701、2702和2708。

2．B27與強直性脊柱炎的遺傳關係　強直性脊柱炎是一種具有高度遺傳性的疾病, 關於強直性脊柱炎的家系和孿生研究顯示了遺傳易感性的多基因模型, 且有重要的數據證明B27是直接參与了強直性脊柱炎的發病。強直性脊柱炎的易感性大部分(> 90% )是由遺傳因素決定, 其中大約36%的基因是HLA連鎖基因, 還有一些非HLA的基因參與。有研究發現, B27陽性者患A S 的概率是B27陰性者的200～300 倍。在強直性脊柱炎家系中,晚生子女較早生子女患病率高,病情也重,可能與父母生育年齡較大,不良基因更易傳遞下移有關,並與人類主要組織相容抗原密切相關, 表明強直性脊柱炎有明顯的家族聚集現象。強直性脊柱炎表現為明顯的家族聚集傾向, 通過患病受累同胞對共享0 條單倍型的期望值與觀察值的比較, 發現HLA區域對強直性脊柱炎家族聚集性影響的λS 為3.2, 表明HLA 區域內存在強直性脊柱炎易感基因位點。雙生子分析顯示, 同卵雙生子的強直性脊柱炎患病一致率為50% ,而異卵雙生子則為15% ,表明遺傳因素在發病中起著重要作用; 進一步分析發現B27陽性異卵雙生子的患病一致率為20%, 提示B27基因對強直性脊柱炎的發病有重要作用, 但尚有其他遺傳因素參與強直性脊柱炎的發生。與強直性脊柱炎最相關的亞型是HLA-B*2705, B*2702, B*2704和B*2707，中國漢族B2704亞型頻率最高(50.9%),其次B2705(40.7%), B2704比B2705與AS更相關。國內外對A S 患者家系全基因組掃描, 顯示HLA 基因區是A S 的主要遺傳易感位點,但也存在HLA 基因區外的其他遺傳易感基因。Zhang 等採用416 個平均距離約為8.85 cm 的微衛星標記對180 個強直性脊柱炎患者家系中的244 對受累同胞對進行全基因組掃描連鎖分析, 除了證實HLA 基因區仍是強直性脊柱炎的主要遺傳易感位點外, 還發現了6 q,11q 上的遺傳易感位點。顧明敏等對上海地區強直性脊柱炎患者家系的全基因組掃描分析也表明, HLA 基因區是A S 遺傳易感的主要位點, 並提示D3S1292、D4S1535和D18S64可能與強直性脊柱炎存在連鎖。

3.B27的地理分布與強直性脊柱炎的關聯性　近年來, 隨著分子遺傳學技術的發展和人類基因組研究的深入, 對強直性脊柱炎的研究已取得很大進展, 除與B27有密切關係外, 還與B27地理分布有關。例如, 白種人B27陽性率約為6%～8% , 強直性脊柱炎發病率約為0.2%; 中國人群的陽性率約為8% ,發病率約為0.3%;而加拿大印第安海達族人陽性率高達50% , 強直性脊柱炎的發病率也增高至4.3%; 日本人的陽性率僅0. 5% , 其強直性脊柱炎發病率也極低, 約0.006%。然而, 這種平行關係並不是絕對的, 如東南亞、西非某些地區的群體中,B27陽性率約2%～ 6%, 但發病率卻很低。

二、B27以外的MHC基因

1．HLA-B基因　除B27外, B60 是第1 個被證實與A S 有關的分子, 最初發現B60（+）/B27(+)個體比單獨B27(+)高3～6 倍的危險性, 但Brown 等研究英國白人HLA I類基因與強直性脊柱炎的相關時發現,B60（+）/B27(-)個體對強直性脊柱炎的危險性也有提高, 提示B60是次於B27的獨立易感基因。在加拿大的多發家系中也發現有35%的危險性。在日本發現與其有關。另外，也有研究發現B38、B40和B52與強直性脊柱炎相關。

2．DR基因 DR 分子與強直性脊柱炎的關聯已在不同人群中均有報道。B row n發現強直性脊柱炎患者中的頻率比正常B27 (+ ) 的對照人群明顯增高, 且DRI 純合子比DR 抗原雜合子更易於致病, 提示DRI 與強直性脊柱炎的關聯不依賴B27分子。在法國強直性脊柱炎多發家系研究中,DRI-DQ 5 單倍型優先傳遞給家系中患強直性脊柱炎的孩子。在義大利人群的強直性脊柱炎患者中顯示B27-DR2單倍型關聯。在芬蘭發現DR4 和強直性脊柱炎的關聯。DR7 在英國與幼年型強直性脊柱炎有關。在日本成人強直性脊柱炎並發虹膜炎的患者中顯示與DR8 相關, 且DR8 參與的單倍型(HLA-A2-B46-DR8) 與銀屑病關節炎有關; 在挪威成人強直性脊柱炎患者中也發現與DR8 相關; Brow n 等發現DR8 純合子與強直性脊柱炎有強關聯(P = 0.01) ,而雜合子卻無相關(P = 0.07)。同時B row n等發現DR12對A S 具有保護性作用, 而作為DR12 來源的DR5也與強直性脊柱炎負相關。

3．LMP 和TAP基因　MHC II類區域存在抗原加工和轉運基因LM P ( low molecular weight protein) 和TAP ( transporters associated with antigen processing) , 內源性抗原必須在胞質內經LM P「消化」, 然後再經TAP 轉運到內質網腔內, 與初生的HLA重鏈和輕鏈結合。至今未發現證據說明LM P基因強直性脊柱炎有獨立的關聯, 也未發現TAP基因對強直性脊柱炎易感, 但不排除這兩種基因在研究與A S 易感的擴展單倍型時仍具有意義。

4.MICA 基因　M ICA(MHC class I chain relaed A locus)是距HLA -B 著絲粒端最近(40 kb) 的具有高度多態性的位點,已發現等位基因16 個, 基因產物主要表達在上皮細胞和成纖維母細胞上。在日本人群中M ICA 基因與B27等位基因存在極強的連鎖不平衡,B*2705 MICA *007 B* 2704 與M ICA 010各自呈強連鎖不平衡; 在英國白人和上海漢族人的強直性脊柱炎中MICA分子跨膜區A4 等位基因與B27基因存在連鎖不平衡, 而MICA 本身未發現與強直性脊柱炎獨立的關聯。

5.其他 HLA區域尚存在對強直性脊柱炎易感的其他基因,如在西班牙巴斯克人群中發現了A 9 及其亞型A*2402 與強直性脊柱炎易感。

三、非MHC基因

研究表明，IL-23R(白介素23受體)、ARTS1（apoptosis-related protein，凋亡相關蛋白）、ERAP1（endoplasm in reticulum aminopeptidase，內質網氨肽酶）和IL-1（白介素1）A區域基因與強直性脊柱炎發病易感性相關。國內古潔若等研究了ARTS1基因2個新定位的SNP(單核苷酸多態性)與強直性脊柱炎相關,中國人IL-23R、IL-23和IL-17表達異常增高與強直性脊柱炎發病相關。

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